PIK3CAホットスポット変異の分析と、4つの前向き臨床試験からの乳がん患者におけるネオアジュバント療法に対する反応の分析

目的：PI3Kシグナル伝達経路は、乳がん（BC）で頻繁に調節不全になり、PIK3CAの変異はHER2POS BCの治療耐性に関連しています。エクソン9またはエクソン20の変異は、ネオアジュバント化学療法ベースの治療レジメンに対する反応に異なる影響を与える可能性があります。 実験設計：1691年の初期の紀元前患者のPIK3CA変異を調査しました。これは、4つのネオアジュバント多施設試験でランダム化されています：Geparquattro（NCT00288002）、Geparquinto（NCT00567554）、Geparsixto（NCT01426880）およびGeparsepto（NCT01583426）。ネオアジュバント化学療法（NACT）と患者の生存後の病理学的完全応答（PCR）の異なるPIK3CAエクソンとホットスポットの役割を、異なる分子サブグループと抗HER2治療手順について評価しました。 結果：1691人の患者の完全なコホートの合計302人の患者（17.9％）には、PIK3CA変異を伴う腫瘍があり、分子サブグループには異なる有病率がありました。患者（20.8％）および431人の患者のうち37人（7.9％）。特にHR陽性HER2陽性BC（OR = 0.445、95％CIで、PIK3CAエクソン20の変異が抗HER2治療に対するより悪い反応と関連していることを特定しました（OR = 0.507、95％CI 0.320-0.802、p = 0.004）。0.237-0.837、p = 0.012）。対照的に、Exon 9ホットスポット変異P.E452KおよびP.E545Kは、応答療法反応に注目に値する違いを明らかにしませんでした。Luminal/HER2NEG患者は、PIK3CAが変異したときに治療反応が悪化する傾向を示しています。興味深いことに、ネオアジュバント治療後に残存疾患の患者は、PIK3CAが変異したときに生存率が向上します。 結論：PIK3CAホットスポット変異P.H1047Rは、HER2POS BCのNACT後のPCR率の悪化と関連していますが、エクソン9のホットスポット変異は影響が少ないようです。

PURPOSE: The PI3K signaling pathway is frequently dysregulated in breast cancer (BC), and mutations in PIK3CA, are relevant for therapy resistance in HER2pos BC. Mutations in exons 9 or exon 20 may have different impact on response to neoadjuvant chemotherapy-based treatment regimens. EXPERIMENTAL DESIGN: We investigated PIK3CA mutations in 1691 early BC patients, randomized in four neoadjuvant multicenter trials: GeparQuattro (NCT00288002), GeparQuinto (NCT00567554), GeparSixto (NCT01426880) and GeparSepto (NCT01583426). The role of different PIK3CA exons and hotspots for pathological complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy (NACT) and patient survival was evaluated for distinct molecular subgroups and anti-HER2 treatment procedures. RESULTS: A total of 302 patients (17.9%) of the full cohort of 1691 patients had a tumor with a PIK3CA mutation, with a different prevalence in molecular subgroups: luminal/HER2neg 95 of 404 patients (23.5%), HER2pos 170 of 819 patients (20.8%) and TNBC 37 of 431 patients (7.9%). We identified mutations in PIK3CA exon 20 to be linked with worse response to anti-HER2 treatment (OR=0.507, 95%CI 0.320-0.802, p=0.004), especially in HR positive HER2 positive BC (OR=0.445, 95%CI 0.237-0.837, p=0.012). In contrast, exon 9 hotspot mutations p.E452K and p.E545K revealed no noteworthy differences in response therapy response. Luminal/HER2neg patients show a trend to have worse treatment response when PIK3CA was mutated. Interestingly, patients with residual disease after neoadjuvant treatment, have better survival when PIK3CA was mutated. CONCLUSIONS: PIK3CA hotspot mutation p.H1047R are associated with worse pCR rates after NACT in HER2pos BC, while hotspot mutations in exon 9 seems to have less impact.