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SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のサブユニットであるSMARCB1は、ラブドイド腫瘍および上皮肉腫の原因遺伝子です。ここでは、CBPとP300のパラログペアを、「パラログペアの同時阻害」コンセプトに基づいたデュアルsiRNAスクリーニング法を使用して、SMARCB1欠損癌の合成致死標的として識別します。CBP/P300デュアル阻害剤での治療は、SmarCB1欠損細胞に由来するが、SMARCB1プロフィール細胞に由来する細胞株および腫瘍異種移植片の成長を抑制します。SMARCB1を含むSWI/SNF複合体は、KREMEN2遺伝子座のプロモーター領域でH3K27ME3およびそのメチルトランスフェラーゼEZH2で局在し、クレメン2の転写ダウンレギュレーションをもたらします。対照的に、SMARCB1欠乏症は、H3K27ACの局在化につながり、KREMEN2遺伝子座でのアセチルトランスフェラーゼCBPおよびP300の動員を引き起こし、KREMEN2の転写上方制御をもたらし、SMARCA1クロマチンリモデリング複合体と協力します。CBP/P300の同時阻害は、Kremen2の転写ダウンレギュレーションにつながり、抗アポトーシスシグナル伝達経路を抑制するKremen2との相互作用の失敗により、Kremen1の単量体化によるアポトーシス誘導が続きます。まとめると、我々の発見は、CBP/P300の同時阻害剤がSMARCB1欠損癌の有望な治療薬である可能性があることを示しています。
SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のサブユニットであるSMARCB1は、ラブドイド腫瘍および上皮肉腫の原因遺伝子です。ここでは、CBPとP300のパラログペアを、「パラログペアの同時阻害」コンセプトに基づいたデュアルsiRNAスクリーニング法を使用して、SMARCB1欠損癌の合成致死標的として識別します。CBP/P300デュアル阻害剤での治療は、SmarCB1欠損細胞に由来するが、SMARCB1プロフィール細胞に由来する細胞株および腫瘍異種移植片の成長を抑制します。SMARCB1を含むSWI/SNF複合体は、KREMEN2遺伝子座のプロモーター領域でH3K27ME3およびそのメチルトランスフェラーゼEZH2で局在し、クレメン2の転写ダウンレギュレーションをもたらします。対照的に、SMARCB1欠乏症は、H3K27ACの局在化につながり、KREMEN2遺伝子座でのアセチルトランスフェラーゼCBPおよびP300の動員を引き起こし、KREMEN2の転写上方制御をもたらし、SMARCA1クロマチンリモデリング複合体と協力します。CBP/P300の同時阻害は、Kremen2の転写ダウンレギュレーションにつながり、抗アポトーシスシグナル伝達経路を抑制するKremen2との相互作用の失敗により、Kremen1の単量体化によるアポトーシス誘導が続きます。まとめると、我々の発見は、CBP/P300の同時阻害剤がSMARCB1欠損癌の有望な治療薬である可能性があることを示しています。
SMARCB1, a subunit of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, is the causative gene of rhabdoid tumors and epithelioid sarcomas. Here, we identify a paralog pair of CBP and p300 as a synthetic lethal target in SMARCB1-deficient cancers by using a dual siRNA screening method based on the "simultaneous inhibition of a paralog pair" concept. Treatment with CBP/p300 dual inhibitors suppresses growth of cell lines and tumor xenografts derived from SMARCB1-deficient cells but not from SMARCB1-proficient cells. SMARCB1-containing SWI/SNF complexes localize with H3K27me3 and its methyltransferase EZH2 at the promotor region of the KREMEN2 locus, resulting in transcriptional downregulation of KREMEN2. By contrast, SMARCB1 deficiency leads to localization of H3K27ac, and recruitment of its acetyltransferases CBP and p300, at the KREMEN2 locus, resulting in transcriptional upregulation of KREMEN2, which cooperates with the SMARCA1 chromatin remodeling complex. Simultaneous inhibition of CBP/p300 leads to transcriptional downregulation of KREMEN2, followed by apoptosis induction via monomerization of KREMEN1 due to a failure to interact with KREMEN2, which suppresses anti-apoptotic signaling pathways. Taken together, our findings indicate that simultaneous inhibitors of CBP/p300 could be promising therapeutic agents for SMARCB1-deficient cancers.
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