チアノーシス先天性心疾患の乳児の代謝適応の性差

背景：先天性心疾患（CHD）の女性乳児は、心臓の複雑さを調整した後、術後死亡率が大幅に高くなります。心臓ストレッサーへの代謝適応の性差は、心機能障害の早期貢献者である可能性があります。成人疾患では、低酸素/虚血性心筋細胞は、酸化的リン酸化から解糖への心臓保護代謝シフトを受けます。心臓代謝の性差はシアノーシスCHDに存在し、乳児期には早くも検出可能であると仮定します。 方法：血液サンプルでRNA配列決定を実施し（シアノーシスCHD症例、n = 11;コントロール、n = 11）、遺伝子セット濃縮分析（GSEA）を使用して分析しました。グローバルプラズマ代謝物プロファイリング（UPLC-MS/MS）は、より大きな代表的なコホート（シアノーシスCHD、n = 27;非シアノーシスCHD、n = 11;影響を受けないコントロール、n = 12）を使用して実行されました。 結果：解糖、脂肪酸代謝、および酸化的リン酸化におけるホールマーク遺伝子セットは、男性の対応物と比較して、シアン症のCHD雌に有意に濃縮されました。代謝経路の最小限の性差が正常酸素患者（コントロールと非シアノ症のCHD症例の両方）で観察されました。 結論：これらの観察結果は、シアノーシスCHDの男性と女性の間の慢性低酸素症に対する代謝適応の根本的な違いを示唆しています。 衝撃：シアン酸CHDの子供は、新生児期の心臓の高エネルギー要求を満たすために、解糖と脂肪酸酸化経路の利用に性差を示します。トランスクリプトームおよび代謝の結果は、低酸素状態では、男性と女性が性的に二形性の代謝シフトを受けることを示唆しています。これらの性差は、正常酸素状態（すなわち、非シアノーシスCHDおよび影響を受けていないコントロール）の新生児では観察されませんでした。関与する代謝経路は、進行性心不全で観察されたものと類似しており、新生児期に始まる代謝適応が乳児の生存の性差に寄与する可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Female infants with congenital heart disease (CHD) face significantly higher postoperative mortality rates after adjusting for cardiac complexity. Sex differences in metabolic adaptation to cardiac stressors may be an early contributor to cardiac dysfunction. In adult diseases, hypoxic/ischemic cardiomyocytes undergo a cardioprotective metabolic shift from oxidative phosphorylation to glycolysis which appears to be regulated in a sexually dimorphic manner. We hypothesize sex differences in cardiac metabolism are present in cyanotic CHD and detectable as early as the infant period. METHODS: RNA sequencing was performed on blood samples (cyanotic CHD cases, n = 11; controls, n = 11) and analyzed using gene set enrichment analysis (GSEA). Global plasma metabolite profiling (UPLC-MS/MS) was performed using a larger representative cohort (cyanotic CHD, n = 27; non-cyanotic CHD, n = 11; unaffected controls, n = 12). RESULTS: Hallmark gene sets in glycolysis, fatty acid metabolism, and oxidative phosphorylation were significantly enriched in cyanotic CHD females compared to male counterparts, which was consistent with metabolomic differences between sexes. Minimal sex differences in metabolic pathways were observed in normoxic patients (both controls and non-cyanotic CHD cases). CONCLUSION: These observations suggest underlying differences in metabolic adaptation to chronic hypoxia between males and females with cyanotic CHD. IMPACT: Children with cyanotic CHD exhibit sex differences in utilization of glycolysis vs. fatty acid oxidation pathways to meet the high-energy demands of the heart in the neonatal period. Transcriptomic and metabolomic results suggest that under hypoxic conditions, males and females undergo metabolic shifts that are sexually dimorphic. These sex differences were not observed in neonates in normoxic conditions (i.e., non-cyanotic CHD and unaffected controls). The involved metabolic pathways are similar to those observed in advanced heart failure, suggesting metabolic adaptations beginning in the neonatal period may contribute to sex differences in infant survival.