梗塞心臓の修復：細胞エフェクター、分子メカニズム、治療機会

成体哺乳類の心臓は内因性の再生能力が限られており、炎症性および線維形成性カスケードの活性化により治癒し、最終的に瘢痕の形成をもたらします。梗塞後、大規模な心筋細胞の死は、心筋および全身の炎症反応の両方を開始する幅広い損傷関連分子パターンを放出します。TLRS（Toll様受容体）およびNLR（NOD様受容体）は、損傷関連分子パターン（湿気）を認識し、下流の炎症性シグナルを伝達し、サイトカイン（インタールーキン-1、TNF-αなどのアップレギュレーションにつながります[腫瘍壊死因子 - 腫瘍因子因子などα]、およびインターロイキン-6）およびケモカイン（CCL2 [CCケモカインリガンド2]など）および好中球、単球、リンパ球の動員。梗塞心臓の心臓マクロファージの拡大と多様化は、死細胞からの梗塞のクリアランスとその後の補用経路の刺激に大きな役割を果たします。エフェロサイトーシスは、炎症反応を抑制する抗炎症メディエーターの誘導と放出を引き起こし、補償性線維芽細胞と血管細胞の活性化の段階を設定します。暫定的マトリックスに堆積した成長因子を介した経路、神経腫瘍カスケード、およびマトリセルタンパク質は、線維芽細胞の活性化と増殖および筋線維芽細胞変換を刺激します。よく組織化されたコラーゲンベースの細胞外マトリックスネットワークの堆積は、壊滅的な破裂から心臓を保護し、心室拡張を減衰させます。瘢痕成熟には、線維芽細胞活性を阻害し、過度の線維症を防ぐ内因性シグナルの刺激が必要です。さらに、成熟した瘢痕では、梗塞ネオベセルは微小血管ネットワークの安定化に寄与する壁画のコートを獲得します。過剰、長期、または調節不全の炎症性または線維性カスケードは、有害なリモデリングと機能障害を強調します。さらに、炎症性白血球と線維芽細胞は不整脈形成に寄与する可能性があります。炎症性および線維形成経路は、心不全の進行を減衰させ、心筋梗塞を生存している患者の不整脈の生成を阻害する治療標的を有望である可能性があります。

The adult mammalian heart has limited endogenous regenerative capacity and heals through the activation of inflammatory and fibrogenic cascades that ultimately result in the formation of a scar. After infarction, massive cardiomyocyte death releases a broad range of damage-associated molecular patterns that initiate both myocardial and systemic inflammatory responses. TLRs (toll-like receptors) and NLRs (NOD-like receptors) recognize damage-associated molecular patterns (DAMPs) and transduce downstream proinflammatory signals, leading to upregulation of cytokines (such as interleukin-1, TNF-α [tumor necrosis factor-α], and interleukin-6) and chemokines (such as CCL2 [CC chemokine ligand 2]) and recruitment of neutrophils, monocytes, and lymphocytes. Expansion and diversification of cardiac macrophages in the infarcted heart play a major role in the clearance of the infarct from dead cells and the subsequent stimulation of reparative pathways. Efferocytosis triggers the induction and release of anti-inflammatory mediators that restrain the inflammatory reaction and set the stage for the activation of reparative fibroblasts and vascular cells. Growth factor-mediated pathways, neurohumoral cascades, and matricellular proteins deposited in the provisional matrix stimulate fibroblast activation and proliferation and myofibroblast conversion. Deposition of a well-organized collagen-based extracellular matrix network protects the heart from catastrophic rupture and attenuates ventricular dilation. Scar maturation requires stimulation of endogenous signals that inhibit fibroblast activity and prevent excessive fibrosis. Moreover, in the mature scar, infarct neovessels acquire a mural cell coat that contributes to the stabilization of the microvascular network. Excessive, prolonged, or dysregulated inflammatory or fibrogenic cascades accentuate adverse remodeling and dysfunction. Moreover, inflammatory leukocytes and fibroblasts can contribute to arrhythmogenesis. Inflammatory and fibrogenic pathways may be promising therapeutic targets to attenuate heart failure progression and inhibit arrhythmia generation in patients surviving myocardial infarction.