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FAK（焦点接着キナーゼ）は、がんの成長と薬剤耐性の発達に広く関与しています。したがって、FAK阻害は、単剤療法として、または他の治療法との組み合わせの両方で、腫瘍治療の効果的な戦略として浮上しています。しかし、現在のFAK阻害剤は、主にそのキナーゼ活性に集中し、FAK足場タンパク質の潜在的な重要性を見落としています。この研究では、Protacテクノロジーを採用し、FAK阻害剤に基づいてFAKを標的とする新しいProtac分子F2を設計しました。F2は、それぞれ0.73、1.09、5.84、3.05μmのIC50値を持つ4T1、MDA-MB-231、MDA-MB-468およびMDA-MB-435細胞に対して強力な阻害活性を示しました。一方、F2は、HCT8/T、A549/T、およびMCF-7/ADR細胞の多剤耐性（MDR）を著しく逆転させました。F2の両方の効果は、10018のFAK阻害剤よりも強かった。私たちの知る限り、F2は、化学療法薬耐性に対する反転効果を示すFAK標的の最初の原タック分子であり、その最高の反転foldは158倍に達する可能性があります。F2の抗腫瘍およびMDR逆転効果は、AKT（プロテインキナーゼB、PKB）およびERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）シグナル伝達経路に対する阻害に基づいている可能性があります。）。さらに、F2はHCT8/T細胞のP-GPのタンパク質レベルを低下させ、それによって別の観点から逆薬耐性に寄与することがわかった。私たちの結果は、FAKの標的に焦点を当てた将来の研究に対する自信を高め、強力な生体内効果を伴うProtacのさらなる調査を促進します。
FAK（焦点接着キナーゼ）は、がんの成長と薬剤耐性の発達に広く関与しています。したがって、FAK阻害は、単剤療法として、または他の治療法との組み合わせの両方で、腫瘍治療の効果的な戦略として浮上しています。しかし、現在のFAK阻害剤は、主にそのキナーゼ活性に集中し、FAK足場タンパク質の潜在的な重要性を見落としています。この研究では、Protacテクノロジーを採用し、FAK阻害剤に基づいてFAKを標的とする新しいProtac分子F2を設計しました。F2は、それぞれ0.73、1.09、5.84、3.05μmのIC50値を持つ4T1、MDA-MB-231、MDA-MB-468およびMDA-MB-435細胞に対して強力な阻害活性を示しました。一方、F2は、HCT8/T、A549/T、およびMCF-7/ADR細胞の多剤耐性（MDR）を著しく逆転させました。F2の両方の効果は、10018のFAK阻害剤よりも強かった。私たちの知る限り、F2は、化学療法薬耐性に対する反転効果を示すFAK標的の最初の原タック分子であり、その最高の反転foldは158倍に達する可能性があります。F2の抗腫瘍およびMDR逆転効果は、AKT（プロテインキナーゼB、PKB）およびERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）シグナル伝達経路に対する阻害に基づいている可能性があります。）。さらに、F2はHCT8/T細胞のP-GPのタンパク質レベルを低下させ、それによって別の観点から逆薬耐性に寄与することがわかった。私たちの結果は、FAKの標的に焦点を当てた将来の研究に対する自信を高め、強力な生体内効果を伴うProtacのさらなる調査を促進します。
FAK (focal adhesion kinase) is widely involved in cancer growth and drug resistance development. Thus, FAK inhibition has emerged as an effective strategy for tumor treatment both as a monotherapy or in combination with other treatments. But the current FAK inhibitors mainly concentrate on its kinase activity, overlooking the potential significance of FAK scaffold proteins. In this study we employed the PROTAC technology, and designed a novel PROTAC molecule F2 targeting FAK based on the FAK inhibitor IN10018. F2 exhibited potent inhibitory activities against 4T1, MDA-MB-231, MDA-MB-468 and MDA-MB-435 cells with IC50 values of 0.73, 1.09, 5.84 and 3.05 μM, respectively. On the other hand, F2 also remarkably reversed the multidrug resistance (MDR) in HCT8/T, A549/T and MCF-7/ADR cells. Both the effects of F2 were stronger than the FAK inhibitor IN10018. To our knowledge, F2 was the first reported FAK-targeted PROTAC molecule exhibiting reversing effects on chemotherapeutic drug resistance, and its highest reversal fold could reach 158 times. The anti-tumor and MDR-reversing effects of F2 might be based on its inhibition on AKT (protein kinase B, PKB) and ERK (extracellular signal-regulated kinase) signaling pathways, as well as its impact on EMT (epithelial-mesenchymal transition). Furthermore, we found that F2 could reduce the protein level of P-gp in HCT8/T cells, thereby contributing to reverse drug resistance from another perspective. Our results will boost confidence in future research focusing on targeting FAK and encourage further investigation of PROTAC with potent in vivo effects.
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