プリンバギンは血清アルブミンアミロイド凝集速度論を加速し、非ネイティブβシート構造を誘導することによりフィブリル多型を生成します

タンパク質のリガンド誘発コンフォメーションスイッチは、自己組織化の生物物理学と生化学を理解する上で非常に重要です。この作業では、薬用植物Plumbago Zeylanicaの根に見られるヒドロキシナフソキノン化合物であるPlumbagin（PL）の能力を調査し、凝集前駆体状態、凝集速度論を調節し、ヒト血清アルブミン（HSA）の異なるフィブリルを生成します。PLは、1：1の化学量論比でHSAのドメインIIに適度に結合する（結合定数Ka〜10-4m-1）ことがわかった。PL-HSA複合体の凝集は、HSA凝集と比較して加速されており、独立した経路を介した可能性があることがわかりました。また、PLの存在下で生成されたフィブリルの直径が幅が広く、より多くのβシート（〜18％）と無秩序な（〜46％）構造が含まれており、安定性が低いことも検出しました。凝集反応の加速とフィブリル多型の生成は、主に凝集前駆体状態における非ネイティブβシート構造の展開と高い含有量の範囲が高いためであると結論付けました。この研究は、凝集反応を調節し、多型タンパク質原線維を生成するリガンド結合の能力を探求する機会を提供します。

The ligand-induced conformational switch of proteins has great significance in understanding the biophysics and biochemistry of their self-assembly. In this work, we have investigated the ability of plumbagin (PL), a hydroxynaphthoquinone compound found in the root of the medicinal plant Plumbago zeylanica, to modulate aggregation precursor state, aggregation kinetics and generate distinct fibril of human serum albumin (HSA). PL was found to moderately bind (binding constant Ka ~ 10-4 M-1)) to domain-II of HSA in the stoichiometric ratio of 1:1. We found that PL-HSA complex aggregation was accelerated as compared to that of HSA aggregation and it may be through an independent pathway. We also detected that fibril produced in the presence of PL is wider in diameter, contains a higher amount of β-sheet (~18%) and disordered (~46%) structures, and is less stable. We concluded that the acceleration of aggregation reaction and generation of fibril polymorphism was mainly because of the higher extent of unfolding and high content of non-native β-sheet structure in the aggregation precursor state. This study offers opportunities to explore the ability of ligand binding to modulate aggregation reactions and generate polymorphic protein fibrils.