[1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジン誘導体：高度に選択的なENPP1阻害剤につながる構造活性関係研究

Sting（インターフェロン遺伝子の刺激剤）経路は、自然免疫を調節する経路の1つであり、細胞外加水分解酵素エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1（ENPP1）は、その支配的な陰性レジュレータとして同定されています。自然免疫系の活性化は、さまざまな感染症や癌の治療のための有望な戦略であるため、ENPP1阻害剤は候補薬として大きな注目を集めています。以前に、蛍光プローブTG-MAMPを使用した化学スクリーニングを使用して、[1,5-A]ピリミジン足場を備えた[1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジン足場を有する小分子ENPP1阻害剤を特定しました。この研究では、ヒット化合物と鉛化合物の構造活性関係を詳細に評価し、in vitroでだけでなく細胞系でもENPP1を強く選択的に阻害する化合物を開発することに成功しました。

The STING (stimulator of interferon genes) pathway is one of the pathways that regulate innate immunity, and the extracellular hydrolytic enzyme ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) has been identified as its dominant negative regulator. Since activation of the innate immune system is a promising strategy for the treatment of various infectious diseases and cancers, ENPP1 inhibitors have attracted great attention as candidate drugs. We have previously identified small-molecule ENPP1 inhibitors having a [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold by means of chemical screening using a fluorescence probe, TG-mAMP. In this study, we evaluated the structure-activity relationships of the hit and lead compounds in detail, and succeeded in developing compounds that strongly and selectively inhibit ENPP1 not only in vitro, but also in cellular systems.