遺伝的に多様なcaenorhabditis elegans株の間でのパンフフルオロアルキル物質毒性の構造特異的変動

背景：14,500を超える構造的に多様なパーフルオロアルキル物質（PFA）があります。これらの「永遠の化学物質」が人間の99％にあるという知識にもかかわらず、毒性と健康への悪影響のメカニズムは不完全に知られています。さらに、PFAS感受性と健康への影響に対する遺伝的変異の寄与は不明です。 目的：遺伝モデル系Caenorhabditis elegansの12の遺伝的に多様な株における構造的に異なるPFAの毒性を決定しました。 方法：4つのペルフルオロアルキルカルボン酸（PFNA、PFOA、PFPEA、およびPFBA）の用量反応曲線、2つのペルフルオロアルキルスルホン酸（PFOSおよびPFBS）、2つのパーフルオロアルキルスルホンアミド（PFOSAおよびPFBSAおよびPFBSAおよびPFFMA酸性酸性酸性酸性酸性科科、1つのフルオレロエーテルスルホン酸（PFEESA）、および2つのフルオロテロマー（6：2 FCAおよび6：2フィート）をC. elegansラボの参照株、n2、および遺伝的に多様な野生株で決定しました。体長は、有効濃度値（EC50）を推定するために、L1停止同期幼虫の48時間の発達曝露後の各用量での画像分析によって定量化されました。 結果：PFASの間で毒性に有意な範囲がありました：pfosa>pfbsa≈pfos≈pfna> pfoa>genx≈pfeesa>pfbs≈pfpea≈pfba。長鎖PFAは短鎖よりも毒性が大きく、フルオロスルホンアミドはカルボキシル酸やスルホン酸よりも毒性が高かった。遺伝的変異は、PFBSA、PFOS、PFBA、PFOA、Genx、PFEESA、PFPEA、およびPFBAに対する感受性の変動を説明しました。C. elegans株の間で、鎖の長さ、官能基、およびレガシーと新興PFAの間に毒性に有意な変動がありました。 結論：C. elegansは、多様な構造のレガシーと新たなPFAに反応し、これは特定の構造と遺伝的変異に依存します。C. elegansの自然な遺伝的多様性とPFAの構造的複雑さを活用することは、人間と環境の健康を改善するために他のPFAの調節を知らせる構造活性の関係と毒性のメカニズムを調査するための強力な新しいアプローチ方法論（NAM）です。

BACKGROUND: There are >14,500 structurally diverse per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS). Despite knowledge that these "forever chemicals" are in 99% of humans, mechanisms of toxicity and adverse health effects are incompletely known. Furthermore, the contribution of genetic variation to PFAS susceptibility and health consequences is unknown. OBJECTIVES: We determined the toxicity of a structurally distinct set of PFAS in twelve genetically diverse strains of the genetic model system Caenorhabditis elegans. METHODS: Dose-response curves for four perfluoroalkyl carboxylic acids (PFNA, PFOA, PFPeA, and PFBA), two perfluoroalkyl sulfonic acids (PFOS and PFBS), two perfluoroalkyl sulfonamides (PFOSA and PFBSA), two fluoroether carboxylic acids (GenX and PFMOAA), one fluoroether sulfonic acid (PFEESA), and two fluorotelomers (6:2 FCA and 6:2 FTS) were determined in the C. elegans laboratory reference strain, N2, and eleven genetically diverse wild strains. Body length was quantified by image analysis at each dose after 48 hr of developmental exposure of L1 arrest-synchronized larvae to estimate effective concentration values (EC50). RESULTS: There was a significant range in toxicity among PFAS: PFOSA > PFBSA ≈ PFOS ≈ PFNA > PFOA > GenX ≈ PFEESA > PFBS ≈ PFPeA ≈ PFBA. Long-chain PFAS had greater toxicity than short-chain, and fluorosulfonamides were more toxic than carboxylic and sulfonic acids. Genetic variation explained variation in susceptibility to PFBSA, PFOS, PFBA, PFOA, GenX, PFEESA, PFPeA, and PFBA. There was significant variation in toxicity among C. elegans strains due to chain length, functional group, and between legacy and emerging PFAS. CONCLUSION: C. elegans respond to legacy and emerging PFAS of diverse structures, and this depends on specific structures and genetic variation. Harnessing the natural genetic diversity of C. elegans and the structural complexity of PFAS is a powerful New Approach Methodology (NAM) to investigate structure-activity relationships and mechanisms of toxicity which may inform regulation of other PFAS to improve human and environmental health.