ヒストン乳酸はCD8 T細胞の代謝と機能を促進します

CD8 T細胞の活性化と機能的分化は、乳酸の産生をもたらす代謝経路にリンクされています。乳酸炎は、翻訳後修飾（HPTM）の乳酸由来のヒストンです。ただし、CD8 T細胞の活性化と機能のコンテキストにおけるヒストン乳酸の関連性は不明です。ここでは、CD8 T細胞の表現型と機能を調節する重要な遺伝子の転写開始因子として作用するヒトおよびマウスのCD8 T細胞におけるH3K18-ラクチル化（H3K18LA）およびH3K9-ラクチル化（H3K9LA）の濃縮を示します。さらに、特定の代謝プロファイルにリンクされたCD8 T細胞サブセットに対するH3K18LAとH3K9LAの異なる影響に注意してください。重要なことに、代謝およびエピジェネティックな経路を標的とすることにより、H3K18LAおよびH3K9LAの変調が、前臨床モデルにおける抗腫瘍免疫を含むCD8 T細胞エフェクター機能を調節することを実証します。全体として、私たちの研究は、代謝状態に複雑に関連するCD8 T細胞表現型と機能の調節におけるH3K18LAとH3K9LAのユニークな貢献を明らかにしています。

The activation and functional differentiation of CD8 T cells are linked to metabolic pathways that result in the production of lactate. Lactylation is a lactate-derived histone post-translational modification (hPTM); however, the relevance of histone lactylation in the context of CD8 T cell activation and function is not known. Here, we show the enrichment of H3K18-lactylation (H3K18la) and H3K9-lactylation (H3K9la) in human and murine CD8 T cells which act as transcription initiators of key genes regulating CD8 T cell phenotype and function. Further, we note distinct impacts of H3K18la and H3K9la on CD8 T cell subsets linked to their specific metabolic profiles. Importantly, we demonstrate that modulation of H3K18la and H3K9la by targeting metabolic and epigenetic pathways regulates CD8 T cell effector function including anti-tumor immunity in preclinical models. Overall, our study uncovers the unique contributions of H3K18la and H3K9la in modulating CD8 T cell phenotype and function intricately associated with metabolic state.