エピジェネティックな年齢推定器と女性の健康イニシアチブ記憶研究における認知機能軌跡との関連

背景と目的：エピジェネティックな年齢推定値は、より速く/遅い生物学的老化と時系列の年齢を示す、いくつかの年齢関連の結果と独立して関連しています。ただし、認知機能との縦方向の関連性は研究されていません。毎年測定されるエピジェネティックな年齢推定器と認知機能との関連を調べました。 方法：この縦断的研究は、3つの補助研究からベースライン（1995-1998）で収集されたDNAメチル化（DNAM）を用いた女性の健康イニシアチブ記憶研究に登録された年配の女性で構成され、13年まで続きました。グローバルな認知機能は、修正されたミニメンタル状態検査（3MS;ベースライン2007）および認知状態の修正電話インタビュー（TICS-M、2008-2021）によって毎年測定されました。エピゲノム（Dunedinpace）から計算された老化の外因性Ageaccel、内因性Ageaccel、Ageaccelpheno、Ageaccelgrim2、Agecelgrim2コンポーネント（DNAベースのPlasma Protein Surrogates）の5つのエピジェネティックな年齢推定器を計算しました。年齢、教育、人種または民族性、およびその後のアルコール、喫煙、ボディマス指数、および併存疾患を含む線形混合効果モデルを使用して、縦方向のエピジェネティックな年齢推定認知機能関連を推定しました。APOEε4キャリッジによる効果の変更を調べました。 結果：合計795人の参加者が登録されました。平均ベースライン年齢は70.8±4歳（10.7％黒、3​​.9％ヒスパニックまたはラテン系、85.4％白）、最小限の調整（β）の年間減少の速い年間減少に関連するDunedinpaceの1-SD（0.12）増加でした（β= -0.118、95％CI -0.202〜 -0.034;最小限の調整でTICS -Mの年間減少の高速化に関連するAgeaCcelpheno（β= -0.091、95％CI -0.176〜 -0.006; P = 0.035）が完全に調整されていません。3MSまたはTICS-Mの変化に関連する他のエピジェネティックな年齢推定器はありません。成長分化因子のDNAMベースのサロゲートのより高い値、ベータ-2ミクロブリン、シスタチンC、組織阻害剤メタロプロテイナーゼ1、および3MSおよびTICS-Mの年間減少の速いと関連するアドレノメドリン。TICS-Mのみのより速い年間減少に関連するより高いDNAMログA1Cのみ。Dunedinpaceは、APOEε4キャリアの間で3MSのより速い年間減少に関連していますが、非キャリアの間ではそうではありません（Pインタラクション= 0.020）。 ディスカッション：TICS-Mと3MSスコアのより速い減少とAPOEε4キャリアの3MSスコアのより速い減少に関連するより高いダネディンペース。Dunedinpaceは、将来の認知機能低下のリスクがある年配の女性を特定するのに役立つかもしれません。制限には、エピジェネティクスと認知機能を研究するために設計されていないエピジェネティックデータを収集した補助的な研究が含まれます。特定の認知ドメインではなく、グローバルな認知機能を備えたエピジェネティックな年齢推定器を調べました。調査結果は、男性やより多様な集団に一般化することはできません。

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Epigenetic age estimators indicating faster/slower biological aging vs chronological age independently associate with several age-related outcomes; however, longitudinal associations with cognitive function are understudied. We examined associations of epigenetic age estimators with cognitive function measured annually. METHODS: This longitudinal study consisted of older women enrolled in the Women's Health Initiative Memory Study with DNA methylation (DNAm) collected at baseline (1995-1998) from 3 ancillary studies and were followed up to 13 years. Global cognitive function was measured annually by Modified Mini-Mental State Examination (3MS; baseline-2007) and by modified Telephone Interview for Cognitive Status (TICS-m, 2008-2021). We calculated 5 epigenetic age estimators: extrinsic AgeAccel, intrinsic AgeAccel, AgeAccelPheno, AgeAccelGrim2, Dunedin Pace of Aging Calculated From the Epigenome (DunedinPACE), and AgeAccelGrim2 components (DNA-based plasma protein surrogates). We estimated longitudinal epigenetic age estimator-cognitive function associations using linear mixed-effects models containing age, education, race or ethnicity, and subsequently alcohol, smoking, body mass index, and comorbidities. We examined effect modification by APOE ε4 carriage. RESULTS: A total of 795 participants were enrolled. The mean baseline age was 70.8 ± 4 years (10.7% Black, 3.9% Hispanic or Latina, 85.4% White), A 1-SD (0.12) increment in DunedinPACE associated with faster annual declines in TICS-m scores in minimally adjusted (β = -0.118, 95% CI -0.202 to -0.034; p = 0.0006) and fully adjusted (β = -0.123, 95% CI -0.211 to -0.036; p = 0.006) models. AgeAccelPheno associated with faster annual declines in TICS-m with minimal adjustment (β = -0.091, 95% CI -0.176 to -0.006; p = 0.035) but not with full adjustment. No other epigenetic age estimators associated with changes in 3MS or TICS-m. Higher values of DNAm-based surrogates of growth differentiation factor 15, beta-2 microglobulin, Cystatin C, tissue inhibitor metalloproteinase 1, and adrenomedullin associated with faster annual declines in 3MS and TICS-m. Higher DNAm log A1c associated with faster annual declines in TICS-m only. DunedinPACE associated with faster annual declines in 3MS among APOE ε4 carriers but not among noncarriers (p-interaction = 0.020). DISCUSSION: Higher DunedinPACE associated with faster declines in TICS-m and 3MS scores among APOE ε4 carriers. DunedinPACE may help identify older women at risk of future cognitive decline. Limitations include the ancillary studies that collected epigenetic data not designed to study epigenetics and cognitive function. We examined epigenetic age estimators with global cognitive function and not specific cognitive domains. Findings may not generalize to men and more diverse populations.