宇宙飛行と高高度の登山に応答して、テロメアRNA（Terra）が増加します

テロメアは、ゲノムの安定性を維持するために不可欠な染色体末端の繰り返し核タンパク質複合体です。テロメアRNA、またはテラは、エンドキャッピングの構造と機能に寄与する不均一な長さの以前に推定されていた長い非コードRNAであり、テロメラーゼ非依存の代替延長（ALT）経路を介してテロメア長を維持する腫瘍のテロメアの再結合を促進します。ここでは、宇宙飛行士、高高度の登山者、健康なドナー、および細胞モデル全体で、放射線誘発DNA損傷応答（DDR）のテラを調査しました。エベレスト山の宇宙放射線環境や登山者の宇宙飛行士と同様に、in vitro放射線曝露はテラの転写の増加を促しましたが、シミュレートされた微小重力は促しませんでした。データは、特定のテラDDRからテロメア二本鎖切断（DSB）を示唆し、テロメア固有のDSBサイトでのハイブリダイズテラの直接的な実証を提供します。また、標的化されたテロメアDSBは、組換え媒介テロメア伸長を促進する上でのテラの役割を支持するG2相にテラ病巣の蓄積をもたらしました。結果は、慢性酸化ストレス（例えば、老化、全身性炎症、環境および職業放射線曝露）に関連するものなど、持続的なテロメアDNA損傷を含むシナリオに重要な意味を持ち、通常のヒト細胞で一時的なALTを引き起こす可能性があります。alt陽性腫瘍に対する治療戦略としてのテラ。

Telomeres are repetitive nucleoprotein complexes at chromosomal termini essential for maintaining genome stability. Telomeric RNA, or TERRA, is a previously presumed long noncoding RNA of heterogeneous lengths that contributes to end-capping structure and function, and facilitates telomeric recombination in tumors that maintain telomere length via the telomerase-independent Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) pathway. Here, we investigated TERRA in the radiation-induced DNA damage response (DDR) across astronauts, high-altitude climbers, healthy donors, and cellular models. Similar to astronauts in the space radiation environment and climbers of Mt. Everest, in vitro radiation exposure prompted increased transcription of TERRA, while simulated microgravity did not. Data suggest a specific TERRA DDR to telomeric double-strand breaks (DSBs), and provide direct demonstration of hybridized TERRA at telomere-specific DSB sites, indicative of protective TERRA:telomeric DNA hybrid formation. Targeted telomeric DSBs also resulted in accumulation of TERRA foci in G2-phase, supportive of TERRA's role in facilitating recombination-mediated telomere elongation. Results have important implications for scenarios involving persistent telomeric DNA damage, such as those associated with chronic oxidative stress (e.g., aging, systemic inflammation, environmental and occupational radiation exposures), which can trigger transient ALT in normal human cells, as well as for targeting TERRA as a therapeutic strategy against ALT-positive tumors.