尿素サイクルの分布に対する栄養の影響：孤立した肝細胞の中間体

尿素のサイクルが提案された後、重要な中間体を特定するためにかなりの努力が払われました。その後、尿素サイクル酵素活性の食事および栄養制御と尿素サイクル酵素のアロステリックエフェクターの研究が続きました。尿素サイクル酵素活性と単離された細胞実験との相関は、酵素活性が速度制限である状態を示しました。アンモニアの生理学的レベルでは、N-アセチルグルタミン酸（NAG）によるカルバモイル - リン酸シンテターゼ（EC 6.3.4.16）の活性化が重要です。NAGのさまざまなレベルは、シトルリンと尿素合成の速度の変化とよく対応していました。アルギニンは、N-アセチルグルタミン酸シンテターゼのアロステリック活性化因子であることがわかった（EC 2.3.1.1）。したがって、カルバモイルリン酸合成の速度は、尿素サイクル中間体、特にアルギニンのレベルに依存していた可能性がありました。Nag合成の調節におけるアルギニンの証拠は、カルバモイルリン酸シンテターゼIのNAGほど明確ではありません。肝アルギニンの濃度は、必ずしもミトコンドリア濃度の兆候ではありません。ミトコンドリアアルギニンのみがN-アセチルグルタミン酸シンテターゼを刺激します。最近の研究では、アルギニンのミトコンドリア濃度はサイトゾル濃度よりも高く、N-アセチルグルタミン酸シンテターゼのKaをはるかに上回っていることが示されています。したがって、アルギニン濃度の変化は、NAGのレベルの調節において生理学的に重要ではないようです。ただし、エフェクターへの応答は、食べた後の時間とともに異なる場合があり、ナグのレベルを制御し、それによって尿素合成を制御するのはこの応答性である可能性があります。

After the urea cycle was proposed, considerable efforts were put forth to identify critical intermediates. This was then followed by studies of dietary and nutritional control of urea cycle enzyme activity and allosteric effectors of urea cycle enzymes. Correlation of urea cycle enzyme activity with isolated cell experiments indicated conditions where enzyme activity would be rate limiting. At physiological levels of ammonia the activation of carbamoyl-phosphate synthetase (EC 6.3.4.16) by N-acetylglutamate (NAG) is important. Various levels of NAG corresponded well with changes in the rate of citrulline and urea synthesis. Arginine was found to be an allosteric activator of N-acetylglutamate synthetase (EC 2.3.1.1). Therefore, it was possible that the rate of carbamoyl phosphate synthesis was dependent on the level of urea cycle intermediates, particularly arginine. Evidence for arginine in the regulation of NAG synthesis is not as clear as for NAG on carbamoyl phosphate synthetase I. The concentration of hepatic arginine is not necessarily an indication of the mitochondrial concentration. Only mitochondrial arginine stimulates the N-acetylglutamate synthetase. Recent studies indicate that the mitochondrial concentration of arginine is higher than the cytosolic concentration and is well above the Ka for N-acetylglutamate synthetase. Therefore, it appears that changes in arginine concentration are not physiologically important in regulating levels of NAG. However, it is possible that responses to the effector may vary with time after eating, and it may be this responsiveness that controls the level of NAG and thereby urea synthesis.