イスラトラビルとレナカパビルの組み合わせのためのin vitroでの耐性の出現に対する拮抗や抵抗性や高い障壁はありません

Islatravir（ISL）は、複数のメカニズムによってHIV-1逆転写を阻害するデオキシアデノシン類似体です。レナカパビル（LEN）は、ウイルスライフサイクル全体で複数の段階でHIV-1を阻害する新規カプシド阻害剤です。ISLとLENは、HIV-1の治療のための週1回の併用口腔療法として調査されています。ここでは、ISLとLENがin vitroで特徴づけて、組み合わせ抗ウイルス活性、細胞毒性、および2つの化合物間の相互作用の可能性を評価しました。至福分析により、LENを含むISLがHIV-1複製の相加的阻害を実証したことが明らかになりました。ISLは、逆転写酵素（RT）のISL RAMであるM184Vの有無にかかわらず、既知のLEN耐性関連変異（RAMS）をコードするバリアントに対して強力な抗ウイルス活性を示しました。静的抵抗選択実験は、ISLとLEN単独で組み合わせて実施し、RTにM184I RAMを含む野生型ウイルスまたはウイルスを開始して、耐性の出現に対する障壁をさらに評価しました。ISLとLENの組み合わせは、化合物のIC50（半値阻害濃度）値の低い倍数でより効果的にウイルスブレークスルーをより効果的に抑制し、どちらかの化合物と比較して、組み合わせで出現した変異が少なくなりました。ISLおよびLENによる耐性の発達のための既知の経路は変化しておらず、いずれかの化合物に対する感受性を大幅に低下させる新規の単一変異は現れませんでした。ISLとLENの間の拮抗作用と交差耐性の欠如は、HIV-1の治療のための併用の継続的な評価をサポートしています。

Islatravir (ISL) is a deoxyadenosine analog that inhibits HIV-1 reverse transcription by multiple mechanisms. Lenacapavir (LEN) is a novel capsid inhibitor that inhibits HIV-1 at multiple stages throughout the viral life cycle. ISL and LEN are being investigated as once-weekly combination oral therapy for the treatment of HIV-1. Here, we characterized ISL and LEN in vitro to assess combinatorial antiviral activity, cytotoxicity, and the potential for interactions between the two compounds. Bliss analysis revealed ISL with LEN demonstrated additive inhibition of HIV-1 replication, with no evidence of antagonism across the range of concentrations tested. ISL exhibited potent antiviral activity against variants encoding known LEN resistance-associated mutations (RAMs) with or without the presence of M184V, an ISL RAM in reverse transcriptase (RT) . Static resistance selection experiments were conducted with ISL and LEN alone and in combination, initiating with either wild-type virus or virus containing the M184I RAM in RT to further assess their barrier to the emergence of resistance. The combination of ISL with LEN more effectively suppressed viral breakthrough at lower multiples of the compounds' IC50 (half-maximal inhibitory concentration) values and fewer mutations emerged with the combination compared to either compound on its own. The known pathways for development of resistance with ISL and LEN were not altered, and no novel single mutations emerged that substantially reduced susceptibility to either compound. The lack of antagonism and cross-resistance between ISL and LEN support the ongoing evaluation of the combination for treatment of HIV-1.