ヒストンADPリボシル化は、DNA病変からのPARP1放出を促進することにより、PARP阻害剤に対する耐性を促進します

PARP阻害剤が相同組換えによるDNA修復に不足している腫瘍を特異的に殺す能力により、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）が癌療法の中心標的として浮上しています。DNA損傷時に、PARP1はDNAの破損にすぐに結合し、ADPリボシル化シグナル伝達をトリガーします。ADP-リボシル化は、さまざまな要因の損傷部位への動員と、DNA休憩からのPARP1のタイムリーな解離にとって重要です。実際、PARP1は、PARP阻害剤の存在下でDNA休憩で閉じ込められます。これは、これらの阻害剤の細胞毒性の根底にあるメカニズムです。したがって、トラッピングに影響を与える細胞プロセスは、PARP阻害剤の効率に影響を与えると考えられており、これらの薬物で治療された患者の耐性が得られる可能性があります。PARP1自体やヒストンなど、DNA損傷後のADPリボシル化標的は多数あります。最近の発見は、PARP1の自動化がDNA病変からの放出を促進することを報告しましたが、このプロセスに対する他のADPリボシル化タンパク質の潜在的な影響は不明のままです。ここでは、ヒストンADPリボシル化が病変からのPARP1のタイムリーな散逸にも重要であり、PARP阻害剤に対する細胞耐性に寄与することを実証します。ADPリボシル化と他のヒストンマークの間のクロストークを考慮すると、私たちの発見は、より効率的なPARP阻害剤駆動型がん療法の開発のための興味深い視点を開きます。

Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) has emerged as a central target for cancer therapies due to the ability of PARP inhibitors to specifically kill tumors deficient for DNA repair by homologous recombination. Upon DNA damage, PARP1 quickly binds to DNA breaks and triggers ADP-ribosylation signaling. ADP-ribosylation is important for the recruitment of various factors to sites of damage, as well as for the timely dissociation of PARP1 from DNA breaks. Indeed, PARP1 becomes trapped at DNA breaks in the presence of PARP inhibitors, a mechanism underlying the cytotoxitiy of these inhibitors. Therefore, any cellular process influencing trapping is thought to impact PARP inhibitor efficiency, potentially leading to acquired resistance in patients treated with these drugs. There are numerous ADP-ribosylation targets after DNA damage, including PARP1 itself as well as histones. While recent findings reported that the automodification of PARP1 promotes its release from the DNA lesions, the potential impact of other ADP-ribosylated proteins on this process remains unknown. Here, we demonstrate that histone ADP-ribosylation is also crucial for the timely dissipation of PARP1 from the lesions, thus contributing to cellular resistance to PARP inhibitors. Considering the crosstalk between ADP-ribosylation and other histone marks, our findings open interesting perspectives for the development of more efficient PARP inhibitor-driven cancer therapies.