M6Aの還元は、FUS関連のALS顆粒を緩和します

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、漸進的な運動ニューロン（MN）変性による進行性神経変性疾患です。ALSの病因に関連するプロセスの中には、変異タンパク質の凝集によって生成される細胞質封入体の形成があり、その中でRNA結合タンパク質FUSがあります。ここでは、ニューロン細胞およびiPSC由来のMN発現変異FUSで、そのような包有物の数が大幅に減少し、RNA M6A含有量が減少すると速く溶解することを示します。興味深いことに、ALS条件で形成されたストレス顆粒は、コントロール細胞に関して特徴的なトランスクリプトームを示しました。これは、M6Aダウンレギュレーション後のコントロールと同様に戻りました。特に、変異体FUを発現する細胞は、M6A恒常性と病理学的凝集体との間の可能なリンクを示唆するより高いM6Aレベルによって特徴付けられました。最後に、FUS包有物は、METTL3活性の阻害剤であるSTM-2457で処理された患者由来の線維芽細胞でも減少し、ALSの凝集形成を逆にするための使用の可能性を舗装することを示しています。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease due to gradual motoneurons (MN) degeneration. Among the processes associated to ALS pathogenesis, there is the formation of cytoplasmic inclusions produced by aggregation of mutant proteins, among which the RNA binding protein FUS. Here we show that, in neuronal cells and in iPSC-derived MN expressing mutant FUS, such inclusions are significantly reduced in number and dissolve faster when the RNA m6A content is diminished. Interestingly, stress granules formed in ALS conditions showed a distinctive transcriptome with respect to control cells, which reverted to similar to control after m6A downregulation. Notably, cells expressing mutant FUS were characterized by higher m6A levels suggesting a possible link between m6A homeostasis and pathological aggregates. Finally, we show that FUS inclusions are reduced also in patient-derived fibroblasts treated with STM-2457, an inhibitor of METTL3 activity, paving the way for its possible use for counteracting aggregate formation in ALS.