リーシュマニア乳首に対する親水性2,2-DI（インドール-3-イル）エタナミン誘導体の探索

ここでは、予備的なin vivoテストに失敗した以前に特定された抗リシアマニア化合物URB1483に基づいて、新しい、より親水性ビシンドール類似体のライブラリの設計と合成を報告します。新規のビシンドールは、リーシュマニア幼児向けプロマスチゴットに対する有効性について表現型的にスクリーニングされ、同時にヒトマクロファージ様THP-1細胞に対する毒性についても同時にスクリーニングされました。毒性の低い化合物の中で、8つのビシンドールが10μm未満のIC50を示しました。最も選択的な化合物1H（選択性指数= 10.1、ミルテフォシンに匹敵する）および最も強力な化合物2C（IC50 =2.7μM）は、L。infantum細胞内マスティゴットでの有効性についてテストされました。化合物はまた、in vitro感染モデルでの有効性を実証し、それぞれ1Hおよび2Cで11.1および6.8μMのIC50を示しました。さらに、1時間は、市販の薬物ミルテフォシンよりも優れた毒性プロファイルを示しました。これらすべての理由で、1Hは、ヒトマクロファージ様細胞で細胞毒性が低い親水性抗リーシュマニア剤の新しい出発点となる可能性があります。

Herein we report the design and the synthesis of a library of new and more hydrophilic bisindole analogues based on our previously identified antileishmanial compound URB1483 that failed the preliminary in vivo test. The novel bisindoles were phenotypically screened for efficacy against Leishmania infantum promastigotes and simultaneously for toxicity on human macrophage-like THP-1 cells. Among the less toxic compounds, eight bisindoles showed IC50 below 10 μM. The most selective compound 1h (selectivity index = 10.1, comparable to miltefosine) and the most potent compound 2c (IC50 = 2.7 μM) were tested for their efficacy on L. infantum intracellular amastigotes. The compounds also demonstrated their efficacy in the in vitro infection model, showing IC50 of 11.1 and 6.8 μM for 1h and 2c, respectively. Moreover, 1h showed a better toxicity profile than the commercial drug miltefosine. For all these reasons, 1h could be a possible new starting point for hydrophilic antileishmanial agents with low cytotoxicity on human macrophage-like cells.