データベースは毒を作ります：QSARモデルでのデータセットの選択が、より高いティアエンドポイントの毒性予測にどのように影響するか

米国と欧州連合は、新しいアプローチ方法論（NAM）の受け入れに向けて着実に行進を続けているため、利用可能なツールが目的に合うようにする必要があります。批評家は、ツールが不十分であることが判明した場合、NAMSの受け入れと採用に対して警告するために適切に位置付けられます。このホワイトペーパーでは、定量的構造アクティビティ関連（QSAR）モデルに焦点を当て、トレーニングデータベースがこれらのモデルの品質とパフォーマンスにどのように影響するかを強調しています。私たちの分析は、「データベースの実験的研究から抽出されたエンドポイントは信頼できるものですか、それとも誤ったネガ/ポジティブなものですか？」また、異性体、代謝、および毒性学を扱う際の2D構造分析の問題を含む、QSARモデルに対する化学の影響についても説明します。翻訳毒物学に関連する課題、特に多くの高ティアエンドポイントの有害な結果経路/有害な結果経路ネットワーク（AOPS/AOPNS）の欠如について議論して、分析を閉じます。私たちは、特により高いティアの毒性エンドポイントのために、より良い高品質のQSARモデルを構築するためにコラボレーションの取り組みが必要であることを認識しています。したがって、毒物学者、統計学者、機械学習の専門家を連れて行って、これらの課題を議論して解決して、関連する予測を得ることが重要です。

As the United States and the European Union continue their steady march towards the acceptance of new approach methodologies (NAMs), we need to ensure that the available tools are fit for purpose. Critics will be well-positioned to caution against NAMs acceptance and adoption if the tools turn out to be inadequate. In this paper, we focus on Quantitative Structure Activity-Relationship (QSAR) models and highlight how the training database affects quality and performance of these models. Our analysis goes to the point of asking, "are the endpoints extracted from the experimental studies in the database trustworthy, or are they false negatives/positives themselves?" We also discuss the impacts of chemistry on QSAR models, including issues with 2-D structure analyses when dealing with isomers, metabolism, and toxicokinetics. We close our analysis with a discussion of challenges associated with translational toxicology, specifically the lack of adverse outcome pathways/adverse outcome pathway networks (AOPs/AOPNs) for many higher tier endpoints. We recognize that it takes a collaborate effort to build better and higher quality QSAR models especially for higher tier toxicological endpoints. Hence, it is critical to bring toxicologists, statisticians, and machine learning specialists together to discuss and solve these challenges to get relevant predictions.