フマル酸誘発性システインコハク化の機能的意味

代謝酵素の変異は、遺伝性および散発性の癌に関連しています。たとえば、フマレートヒドラターゼ（FH）、トリカルボン酸（TCA）サイクル酵素に影響を与える機能喪失変異は、腎臓がんの攻撃的な形態を引き起こすミリモルレベルのフマレートの蓄積をもたらします。フマレートの明確な特徴は、コハク酸と呼ばれる化学反応で、システインのチオールグループと自然に反応する能力です。いくつかのタンパク質の成功は、FH欠損癌の分子的特徴に因果的に関与していますが、化学量論、より広い機能的結果、および疾患発生へのコハク化の寄与はほとんど未踏のままです。FH欠損細胞におけるフマル酸誘発性のコハクの機能的意味、利用可能な方法論、およびこの翻訳後修飾の研究における現在の課題について説明します。

Mutations in metabolic enzymes are associated with hereditary and sporadic forms of cancer. For example, loss-of-function mutations affecting fumarate hydratase (FH), the tricarboxylic acid (TCA) cycle enzyme, result in the accumulation of millimolar levels of fumarate that cause an aggressive form of kidney cancer. A distinct feature of fumarate is its ability to spontaneously react with thiol groups of cysteines in a chemical reaction termed succination. Although succination of a few proteins has been causally implicated in the molecular features of FH-deficient cancers, the stoichiometry, wider functional consequences, and contribution of succination to disease development remain largely unexplored. We discuss the functional implications of fumarate-induced succination in FH-deficient cells, the available methodologies, and the current challenges in studying this post-translational modification.