チルゼパチドは、GIP受容体の長時間作用型の活性化を通じて脂肪細胞栄養代謝の調節を調節します

チルゼパチド、グルコース依存性insulinulinotropicポリペプチド/グルカゴン様ペプチド1受容体（GIPR/GLP-1R）アゴニストは、臨床試験では、選択的GLP-1Rアゴニストと比較してグルコース、体重、およびトリグリセリドレベルのより大きな還元が示されました。2型糖尿病の人（T2D）。ただし、GIPRアゴニズムがこれらの改善された有効性の結果に寄与する可能性のある細胞メカニズムは、完全に定義されていません。ヒト脂肪細胞とマウスのモデルを使用して、GIPRアゴニストが長期にわたる断食およびFRD脂肪細胞機能をどのように調節するかを調査しました。機能的アッセイでは、GIPRアゴニズムがインスリンシグナル伝達を促進し、グルコースの取り込みを増強し、グルコースのグリセロールへの変換をインスリンと協力的に増加させました。しかし、インスリンがない場合、GIPRアゴニストは脂肪分解を増加させました。長時間作用型GIPRアゴニストで治療された食事誘発肥満マウスでは、経口脂質チャレンジ中に循環トリグリセリドレベルが低下し、脂肪組織へのリポタンパク質由来の脂肪酸の取り込みが増加しました。我々の発見は、長期作用するGIPRアゴニストのモデルをサポートし、インスリンと協力してFRB状態のグルコースと脂質クリアランスを増強しながら、インスリンレベルが断食状態で低下すると脂質放出を増強することにより、断食とFRDの脂肪組織機能の両方を特異的に調節します。

Tirzepatide, a glucose-dependent insulinotropic polypeptide/glucagon-like peptide 1 receptor (GIPR/GLP-1R) agonist, has, in clinical trials, demonstrated greater reductions in glucose, body weight, and triglyceride levels compared with selective GLP-1R agonists in people with type 2 diabetes (T2D). However, cellular mechanisms by which GIPR agonism may contribute to these improved efficacy outcomes have not been fully defined. Using human adipocyte and mouse models, we investigated how long-acting GIPR agonists regulate fasted and fed adipocyte functions. In functional assays, GIPR agonism enhanced insulin signaling, augmented glucose uptake, and increased the conversion of glucose to glycerol in a cooperative manner with insulin; however, in the absence of insulin, GIPR agonists increased lipolysis. In diet-induced obese mice treated with a long-acting GIPR agonist, circulating triglyceride levels were reduced during oral lipid challenge, and lipoprotein-derived fatty acid uptake into adipose tissue was increased. Our findings support a model for long-acting GIPR agonists to modulate both fasted and fed adipose tissue function differentially by cooperating with insulin to augment glucose and lipid clearance in the fed state while enhancing lipid release when insulin levels are reduced in the fasted state.