非小細胞肺癌におけるKRAの現在の視点

NSCLCには、キルステンラット肉腫（KRAS）や表皮成長因子受容体（EGFR）を含む主要な原性腫瘍ドライバーの変異を持つ多様なゲノム背景があります。喫煙の歴史に関係なく、腺癌港のKRAS活性化変異を活性化する腺癌の約40％。ほとんどのKRAS変異は、G12C（約40％）、G12V（約20％）、およびG12D（約15％）を含むG12にあります。KRAS変異NSCLCは腫瘍変異負担が高く、一部はPD-1発現を増加させており、他の発生剤よりも免疫療法に対する反応が良好になっています。転移性NSCLCの初期治療は依然として化学療法免疫療法に依存していますが、KRASを直接標的とすることは、KRAS変異した転移性NSCLC患者の治療に有効であることが証明されています。現在までに、2つのG12C阻害剤がFDA承認、つまりソトラシブとアダグラシブが承認されています。このレビューでは、KRAS G12C、今後のG12D阻害剤、KRAを標的とする新規療法を標的とするために使用されるさまざまな薬物の組み合わせを要約します。

NSCLC has a diverse genomic background with mutations in key proto-oncogenic drivers including Kirsten rat sarcoma (KRAS) and epidermal growth factor receptor (EGFR). Roughly 40% of adenocarcinoma harbor Kras activating mutations regardless of smoking history. Most KRAS mutations are located at G12, which include G12C (roughly 40%), G12V (roughly 20%), and G12D (roughly 15%). KRAS mutated NSCLC have higher tumor mutational burden and some have increased PD-1 expression, which has resulted in better responses to immunotherapy than other oncogenes. While initial treatment for metastatic NSCLC still relies on chemo-immunotherapy, directly targeting KRAS has proven to be efficacious in treating patients with KRAS mutated metastatic NSCLC. To date, two G12C inhibitors have been FDA-approved, namely sotorasib and adagrasib. In this review, we summarize the different drug combinations used to target KRAS G12c, upcoming G12D inhibitors and novel therapies targeting KRAS.