HIFによるDEPP1の誘導は、虚血性心筋症の複数の特徴を媒介する

背景：HIF（低酸素誘発性因子）は、心機能の多くの側面を調節します。私たちと他の人々は、ミトコンドリアの喪失、脂質蓄積、収縮期心臓機能障害を含むヒトの虚血性心筋症の複数の特徴をモデルモデルモデルの心臓における慢性HIF活性化を以前に示しました。一部の設定では、HIFはペルオキシソームの喪失も引き起こします。機械的には、HIFが心機能障害を促進する方法は未解決の問題です。 方法：心臓PVHL（Von Hippel-Lindauタンパク質）を欠くマウスを使用して、慢性HIFの活性化がオートファジー誘導や脂質蓄積などの虚血性心筋症の複数の特徴をどのように引き起こすかを調査しました。免疫ブロットアッセイ、RNAシーケンス、ミトコンドリアおよびペルオキシソームのオートファジーフラックス測定、および心臓および分離された心筋細胞でのライブセルイメージングを実施しました。マウスでCRISPR-CAS9遺伝子編集を使用して、慢性HIF活性化の環境における心機能障害の新規メディエーターを検証しました。 結果：心臓HIFの活性化がミトコンドリアとペルオキシソームの喪失を促進する以前は未知の経路を特定します。DEPP1（プロゲステロン1によって誘導される脱落タンパク質）は、低酸素下でHIF依存性の下で誘導され、ミトコンドリア内に局在することがわかりました。DEPP1は、低酸素誘発性オートファジーとトリグリセリドの蓄積に必要かつ十分であり、生体内筋筋細胞において十分です。DEPP1の損失は、慢性HIF活性化の存在状態で心筋細胞の生存率を増加させ、全身DEPP1損失は、in vivoでのVHL損失によって引き起こされる慢性HIF活性化を伴う心臓の心機能障害を減少させます。 結論：我々の調査結果は、DEPP1が慢性虚血で発生する心臓リモデリングの重要な要素であると特定しています。

BACKGROUND: HIF (hypoxia inducible factor) regulates many aspects of cardiac function. We and others previously showed that chronic HIF activation in the heart in mouse models phenocopies multiple features of ischemic cardiomyopathy in humans, including mitochondrial loss, lipid accumulation, and systolic cardiac dysfunction. In some settings, HIF also causes the loss of peroxisomes. How, mechanistically, HIF promotes cardiac dysfunction is an open question. METHODS: We used mice lacking cardiac pVHL (von Hippel-Lindau protein) to investigate how chronic HIF activation causes multiple features of ischemic cardiomyopathy, such as autophagy induction and lipid accumulation. We performed immunoblot assays, RNA sequencing, mitochondrial and peroxisomal autophagy flux measurements, and live cell imaging on hearts and isolated cardiomyocytes. We used CRISPR-Cas9 gene editing in mice to validate a novel mediator of cardiac dysfunction in the setting of chronic HIF activation. RESULTS: We identify a previously unknown pathway by which cardiac HIF activation promotes the loss of mitochondria and peroxisomes. We found that DEPP1 (decidual protein induced by progesterone 1) is induced under hypoxia in a HIF-dependent manner and localizes inside mitochondria. DEPP1 is both necessary and sufficient for hypoxia-induced autophagy and triglyceride accumulation in cardiomyocytes ex vivo. DEPP1 loss increases cardiomyocyte survival in the setting of chronic HIF activation ex vivo, and whole-body Depp1 loss decreases cardiac dysfunction in hearts with chronic HIF activation caused by VHL loss in vivo. CONCLUSIONS: Our findings identify DEPP1 as a key component in the cardiac remodeling that occurs with chronic ischemia.