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目的：この研究の目的は、これらの患者の生殖細胞試験ガイドラインの不足を考慮して、成体顆粒膜細胞腫瘍（AGCT）の発症のリスクに寄与する可能性のある生殖細胞系病原性変異体の頻度を評価することでした。 方法：これは、2012年から2022年の間にFOXL2 P.C134W変異を財団医療に提出したFOXL2 P.C134W変異を伴うAGCTの包括的なゲノムプロファイリング（CGP）の結果を分析する遡及的横断研究でした。バリアント対立遺伝子頻度（VAF）による短いインデルと、選択した癌感受性遺伝子のClinvarの存在。AGCTリスクのオッズ比は、健康な集団と比較して計算されました。 結果：分析の前に、595人の患者をスクリーニングし、516人の体細胞FOXL2 p.C134W変異を含んでいた。DNA修復関連遺伝子（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、PMS2、RAD51C、またはRAD51D）の潜在的な生殖質病原性変異体は、FOXL2-mutated AgCTの6.6％で発見されました。潜在的な生殖質病原性CHEK2バリアントは、AGCT患者の3.5％（18/516）で発見されました。これは、ゲノム凝集データベースの非癌被験者よりも2.8倍高かった（95％CI 1.8-4.6、p <0.001）。FounderバリアントP.I157T（38.9％、7/18）およびP.T367FS*15（C.1100Delc; 27.8％、5/18）が最も一般的に観察されました。Chek2 VAFは、遺伝子の野生型コピーの頻繁な喪失を示しました。 結論：これらの結果は、ゲノム腫瘍プロファイリングの継続的な利用と、潜在的な生殖細胞系病原性バリアントの確認的生殖細胞試験の利用をサポートしています。この集団における生殖系統の生物学に関するさらなる前向き調査が保証されています。
目的：この研究の目的は、これらの患者の生殖細胞試験ガイドラインの不足を考慮して、成体顆粒膜細胞腫瘍（AGCT）の発症のリスクに寄与する可能性のある生殖細胞系病原性変異体の頻度を評価することでした。 方法：これは、2012年から2022年の間にFOXL2 P.C134W変異を財団医療に提出したFOXL2 P.C134W変異を伴うAGCTの包括的なゲノムプロファイリング（CGP）の結果を分析する遡及的横断研究でした。バリアント対立遺伝子頻度（VAF）による短いインデルと、選択した癌感受性遺伝子のClinvarの存在。AGCTリスクのオッズ比は、健康な集団と比較して計算されました。 結果：分析の前に、595人の患者をスクリーニングし、516人の体細胞FOXL2 p.C134W変異を含んでいた。DNA修復関連遺伝子（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、PMS2、RAD51C、またはRAD51D）の潜在的な生殖質病原性変異体は、FOXL2-mutated AgCTの6.6％で発見されました。潜在的な生殖質病原性CHEK2バリアントは、AGCT患者の3.5％（18/516）で発見されました。これは、ゲノム凝集データベースの非癌被験者よりも2.8倍高かった（95％CI 1.8-4.6、p <0.001）。FounderバリアントP.I157T（38.9％、7/18）およびP.T367FS*15（C.1100Delc; 27.8％、5/18）が最も一般的に観察されました。Chek2 VAFは、遺伝子の野生型コピーの頻繁な喪失を示しました。 結論：これらの結果は、ゲノム腫瘍プロファイリングの継続的な利用と、潜在的な生殖細胞系病原性バリアントの確認的生殖細胞試験の利用をサポートしています。この集団における生殖系統の生物学に関するさらなる前向き調査が保証されています。
OBJECTIVE: The objective of this study was to assess the frequency of potential germline pathogenic variants that may contribute to risk of development of adult granulosa cell tumors (AGCT) given the paucity of germline testing guidelines for these patients. METHODS: This was a retrospective cross-sectional study analyzing comprehensive genomic profiling (CGP) results of AGCT with the FOXL2 p.C134W mutation submitted to Foundation Medicine between 2012 and 2022. Cases with a potential germline pathogenic variant were identified by filtering single nucleotide variants and short indels by variant allele frequency (VAF) and presence in ClinVar for select cancer susceptibility genes. Odds ratios for AGCT risk were calculated compared to a healthy population. RESULTS: Prior to analysis, 595 patients were screened and 516 with a somatic FOXL2 p.C134W mutation were included. Potential germline pathogenic variants in a DNA repair-related gene (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PMS2, RAD51C, or RAD51D) were found in 6.6% of FOXL2-mutated AGCT. Potential germline pathogenic CHEK2 variants were found in 3.5% (18/516) of AGCT patients, a rate that was 2.8-fold higher than Genome Aggregation Database non-cancer subjects (95% CI 1.8-4.6, p < 0.001). The founder variants p.I157T (38.9%, 7/18) and p.T367fs*15 (c.1100delC; 27.8%, 5/18) were most commonly observed. CHEK2 VAF indicated frequent loss of the wildtype copy of the gene. CONCLUSIONS: These results support ongoing utilization of genomic tumor profiling and confirmatory germline testing for potential germline pathogenic variants. Further prospective investigation into the biology of germline variants in this population is warranted.
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