新規経口TLR7アゴニストは免疫応答を調整し、肺癌におけるI型IFN経路を介してPD-L1遮断と相乗化する

免疫チェックポイント遮断（ICB）の画期的な影響にもかかわらず、非小細胞肺がんの反応率は、特に免疫排出または免疫脱脱外体微小環境では依然として控えめなままです。Toll様受容体7（TLR7）は、生来の免疫と適応免疫を橋渡しする潜在的な標的として出現し、ICBの有効性を増強する併用療法の有望な道を提供します。ここでは、新規口腔TLR7アゴニストTQ-A3334の抗腫瘍活性と、同期マウス肺癌モデルの併用戦略を通じて、抗プログラムされたデスリガンド1（PD-L1）療法を強化する可能性を調査しました。TQ-A3334の経口投与は、C57BL/6Jマウスの腫瘍負荷を有意に緩和し、I型インターフェロン（IFN）で調節し、低毒性を示しました。この療法は、腫瘍組織における自然および適応免疫細胞の両方の活性化を誘発し、特にI型IFN経路とその後のCXCL10発現を介してCD8+ TILの存在量を増加させました。in vitro検査では、IFN-α刺激腫瘍細胞がCXCL10の分泌の増加を示すことを検証し、CD8+ T細胞の促進された人身売買を助長しました。さらに、TQ-A3334と抗PD-L1治療を組み合わせることで腫瘍制御を超え、単剤療法と比較してCD8+ TIL頻度がさらに増加し​​ました。これらの発見は、TQ-A3334が自然免疫を動員し、T細胞の動員を腫瘍微小環境に促進できることを示唆しています。TQ-A3334と抗PD-L1抗体の組み合わせは、抗PD-L1療法に対する腫瘍の感受性を強化する可能性があり、これは免疫浸透性の低い肺癌の治療の重要な可能性を示しています。

Despite the groundbreaking impact of immune checkpoint blockade (ICB), response rates in non-small cell lung cancer remain modest, particularly in immune-excluded or immune-desert microenvironments. Toll-like receptor 7 (TLR7) emerges as a latent target bridging innate and adaptive immunity, offering a promising avenue for combination therapies to augment ICB efficacy. Here, we explored the anti-tumor activity of the novel oral TLR7 agonist TQ-A3334 and its potential to enhance anti-programmed death ligand 1 (PD-L1) therapy through a combination strategy in a syngeneic murine lung cancer model. Oral administration of TQ-A3334 significantly alleviated tumor burden in C57BL/6J mice, modulated by type I interferon (IFN), and exhibited low toxicity. This therapy elicited activation of both innate and adaptive immune cells in tumor tissue, particularly increasing the abundance of CD8+ TILs through type I IFN pathway and subsequent CXCL10 expression. In vitro examinations validated that IFN-α-stimulated tumor cells exhibited increased secretion of CXCL10, conducive to the promoted trafficking of CD8+ T cells. Furthermore, combining TQ-A3334 with anti-PD-L1 treatment exceeded tumor control, with a further increase in CD8+ TIL frequency compared to monotherapy. These findings suggest that TQ-A3334 can mobilize innate immunity and promote T cell recruitment into the tumor microenvironment; a combination of TQ-A3334 and anti-PD-L1 antibodies can intensify the sensitivity of tumors to anti-PD-L1 therapy, which demonstrates significant potential for treating poorly immune-infiltrated lung cancer.