星状細胞LRP1は、ミトコンドリアをニューロンに移し、ARF1ラクチル化を抑制することにより脳虚血性脳卒中を緩和することを可能にします

低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1（LRP1）は、細胞生存、分化、増殖などの多様な細胞機能を調節するエンドサイトーシス/シグナル伝達細胞表面受容体です。LRP1は以前は神経変性障害の病因に関与していますが、その機能には矛盾があります。したがって、LRP1が脳の恒常性を維持するかどうか、どのように維持するかは明らかにされていない。ここでは、星状細胞LRP1は、乳酸産生およびADPリボシル化因子1（ARF1）乳酸を減らすことにより、星状細胞から神経間ミトコンドリアの移動を促進することを報告します。星状細胞では、LRP1はグルコースの取り込み、糖度分解、および乳酸産生を抑制し、ARF1の乳酸の減少をもたらしました。星状細胞LRP1の抑制は、虚血性脳卒中のマウスモデルでの損傷したニューロンへのミトコンドリア移動を減少させ、虚血再灌流障害を悪化させました。さらに、脳卒中のヒト患者の乳酸レベルを調べました。脳脊髄液（CSF）乳酸は脳卒中患者で上昇し、星状細胞ミトコンドリアと逆相関しました。これらの発見は、ミトコンドリアを介した星状細胞間ニューロンクロストークを有効にすることにより、脳虚血性脳卒中におけるLRP1の保護的役割を明らかにしています。

Low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) is an endocytic/signaling cell-surface receptor that regulates diverse cellular functions, including cell survival, differentiation, and proliferation. LRP1 has been previously implicated in the pathogenesis of neurodegenerative disorders, but there are inconsistencies in its functions. Therefore, whether and how LRP1 maintains brain homeostasis remains to be clarified. Here, we report that astrocytic LRP1 promotes astrocyte-to-neuron mitochondria transfer by reducing lactate production and ADP-ribosylation factor 1 (ARF1) lactylation. In astrocytes, LRP1 suppressed glucose uptake, glycolysis, and lactate production, leading to reduced lactylation of ARF1. Suppression of astrocytic LRP1 reduced mitochondria transfer into damaged neurons and worsened ischemia-reperfusion injury in a mouse model of ischemic stroke. Furthermore, we examined lactate levels in human patients with stroke. Cerebrospinal fluid (CSF) lactate was elevated in stroke patients and inversely correlated with astrocytic mitochondria. These findings reveal a protective role of LRP1 in brain ischemic stroke by enabling mitochondria-mediated astrocyte-neuron crosstalk.