プリミティブマクロファージは、人間の心臓のチッププラットフォームの長期的な血管新生を可能にします

心筋の複雑な解剖学的構造と高い細胞密度は、心臓組織内の灌流可能な血管ネットワークのバイオエンジニアリングを複雑にします。in vivo新生児の研究は、負傷後の再生と血管新生における居住者心マクロファージの重要な役割を強調しています。ここでは、血管化されたハートオンチッププラットフォーム内に、ヒト多能性幹細胞由来原始卵黄様マクロファージを統合します。マクロファージの取り込みは、最大2週間の培養までの微小血管化心臓組織の機能と灌流性に大きく影響しました。マクロファージは、組織細胞毒性と細胞のないミトコンドリアDNA（mtDNA）の放出を緩和し、血管新生、マトリックスリモデリング、心臓保護シトカインの分泌を上方制御しました。バルクRNAシーケンス（RNA-SEQ）は、心臓成熟と血管新生遺伝子のアップレギュレーションを明らかにしました。さらに、単一ヌクレイRNAシーケンス（SnRNA-seq）およびセクレトームデータは、インスリンのような成長因子結合タンパク質7（IGFBP7）および肝細胞成長因子（HGF）発現を誘導することにより、マクロファージが血管発生の間質細胞をプライムする可能性があることを示唆しています。我々の結果は、心臓組織の長期的な血管新生における原始的なマクロファージの重要な役割を強調し、治療の洞察を提供し、チップの心臓技術を前進させます。

The intricate anatomical structure and high cellular density of the myocardium complicate the bioengineering of perfusable vascular networks within cardiac tissues. In vivo neonatal studies highlight the key role of resident cardiac macrophages in post-injury regeneration and angiogenesis. Here, we integrate human pluripotent stem-cell-derived primitive yolk-sac-like macrophages within vascularized heart-on-chip platforms. Macrophage incorporation profoundly impacted the functionality and perfusability of microvascularized cardiac tissues up to 2 weeks of culture. Macrophages mitigated tissue cytotoxicity and the release of cell-free mitochondrial DNA (mtDNA), while upregulating the secretion of pro-angiogenic, matrix remodeling, and cardioprotective cytokines. Bulk RNA sequencing (RNA-seq) revealed an upregulation of cardiac maturation and angiogenesis genes. Further, single-nuclei RNA sequencing (snRNA-seq) and secretome data suggest that macrophages may prime stromal cells for vascular development by inducing insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) and hepatocyte growth factor (HGF) expression. Our results underscore the vital role of primitive macrophages in the long-term vascularization of cardiac tissues, offering insights for therapy and advancing heart-on-a-chip technologies.