labrafactm mc60は、高分子の効果的な腸の透過促進エンハンサーです：ex vivoおよびin vivoラット研究のLabrasol®ALFとの比較

Labrafac™MC60（グリセロールモノカプリロカプラート）は、溶媒染色剤として経口製剤で使用される脂質ベースの励起体です。Labrafac™MC60では、透過性エンハンサーであるカプリレート（C8）およびカプレート（C10）の確立された透過性エンハンサーの割合が高いため、腸の浸透エンハンサーとして動作する可能性があると仮定しました。したがって、これをモデル分子として2つの傍細胞マーカー（vivo）とインスリン（in vivo）を使用して評価しました。ex vivoの研究は、Ussing Chambersに取り付けられた孤立した筋肉閉じたラット結腸粘膜で実施されました。Labrafac™MC60（8、12、および16mg/ml）の頂端添加により、[14C]マンニトールとFITC-DEXTRAN 4KDA（FD4）の見かけの透過性係数（PAPP）が強化されました。同様の効果は、分離された空腸粘膜で観察されましたが、高濃度（40mg/ml）で観察されました。LABRAFAC™MC60の強化能力は、ウォッシュアウト時のトランセピセリアの電気抵抗（TEER）の減少の可逆性のために一過性であり、フラックスへの影響は分子量依存性（MW）でした。。Labrafac™MC60 ex vivoの透過性の向上効果は、それぞれ、ジェジュナルと結腸粘膜の両方で、シミュレートされた腸液、FassifおよびFasscofの存在下で維持されました。ラットへの腸内領域の浸透に続いて、Labrafac™MC60とともに50IU/kgインスリンADミキシングされた50IU/kgインスリンの相対的なバイオアベイラビリティは、エジュナム（40mg/ml）で5％、結腸で6％（8mg/mL）でした。Labrafac™MC60をPEG-60水素化ヒマシ油（1％v/v）と組み合わせると、エフェジュナムのインスリンのバイオアベイラビリティが8％に増加しました。吸収の増強は、空腸の浸透においてFASSIFの存在下でも維持されました。JejunumとColonの両方のin vivoでLabrafac™MC60に120分曝露した後の組織学は、未処理のコントロールに似ていました。したがって、Labrafac™MC60は、高分子の非損傷剤の腸内透過エンハンサーとして機能し、口頭投与の高分子を開発するためのスクリーニングプログラムの別の励起施設と見なすことができます。

Labrafac™ MC60 (glycerol monocaprylocaprate) is a lipid-based excipient used in oral formulations as a solubiliser. Due to the high proportions of established permeability enhancers, caprylate (C8) and caprate (C10), in Labrafac™ MC60, we hypothesised that it might behave as an intestinal permeation enhancer. We therefore evaluated this using two paracellular markers (ex vivo) and insulin (in vivo) as model molecules. Ex vivo studies were conducted in isolated muscle-stripped rat colonic mucosae mounted in Ussing chambers. Apical addition of Labrafac™ MC60 (8, 12, and 16 mg/ml) enhanced the apparent permeability coefficients (Papp) of [14C] mannitol and FITC-dextran 4 kDa (FD4) across colonic mucosae. Similar effects were observed in isolated jejunal mucosae, but at higher concentrations (40 mg/ml). The enhancing capacity of Labrafac™ MC60 was transient due to reversibility of reductions in transepithelial electrical resistance (TEER) upon wash-out and effects on fluxes were molecular weight-dependent (MW) as suggested by fluxes of a set of high MW FITC-dextrans. The permeability enhancing effects of Labrafac™ MC60 ex vivo were maintained in the presence of simulated intestinal fluids, FaSSIF and FaSSCoF, in both jejunal and colonic mucosae, respectively. Following intra-intestinal regional instillations to rats, the relative bioavailability of 50 IU/kg insulin ad-mixed with Labrafac™ MC60 was 5 % in jejunum (40 mg/ml) and 6 % in colon (8 mg/ml). When Labrafac™ MC60 was combined with PEG-60 hydrogenated castor oil (1 % v/v), this further increased the bioavailability of insulin to 8 % in jejunum. Absorption enhancement was also maintained in the presence of FaSSIF in jejunal instillations. Histology after 120 min exposure to Labrafac™ MC60 in vivo for both jejunum and colon was similar to untreated control. Labrafac™ MC60 therefore acts as a non-damaging intestinal permeation enhancer for macromolecules and can be considered as another excipient in screening programmes to develop orally administered macromolecules.