インフグラチニブを薬理学的に活性な代謝物、BHS697、およびCQM157に代謝する原因となるヒトシトクロムP450酵素（P450S）の同定、およびP450およびUDP-Glucuronosylsylsferass（UGTS）のin vitro阻害の評価（UGTS））

進行性胆管癌の経口FGFR阻害剤であるInfigratinibは、同様の受容体親和性を持つ2つの活性代謝産物BHS697とCQM157を生成しました。私たちの研究は、2つの主要な活性代謝産物であるBHS697とCQM157に対するインフグラチニブの代謝の原因となるP450を特徴づけました。Infigratinib、BHS697、またはCQM157によるP450およびUGTのin vitro阻害をさらに調査して、潜在的な薬物薬物相互作用（DDI）を予測しました。HLM、HLM、ヒト組換えCYP2C8、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4酵素によるInfigratinibからBHS697への代謝の未結合の見かけのKM値は4.47、0.65、2.50、30.6および2.08μmであり、VMax値は90.0.0pmol/Mgのプロテインです。それぞれ0.027、0.81、および0.56pmol/min/PMOLタンパク質。HLMによるCQM157へのインフィグラチニブのメタボリズムの未結合の見かけのKM値は0.049μmであり、VMAX値はそれぞれ0.32pmol/min/mgタンパク質です。HLMでは、InfigratinibはCYP3A4およびCYP2C19の中程度の阻害を示し、他のP450アイソフォームの弱いまたは無視可能な阻害を示しました。BHS697は、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4の弱い阻害を示し、CYP2C8およびCYP2D6の阻害はありませんでした。CQM157はCYP2C9およびCYP3A4を適度に阻害し、他のP450アイソフォームを弱くまたは無視できるように阻害しました。UGTに関しては、インフィグラチニブはUGT1A4を適度に阻害し、それぞれ弱く阻害したUGT1A1をそれぞれ阻害しました。BHS697は、UGT1A1を弱く阻害しました。対照的に、CQM157はUGT1A1とUGT1A4の両方を適度に阻害しました。私たちの調査結果は、インフグラチニブを暗示する潜在的なDDIの代謝と潜在的なDDIの新しい洞察を提供します。

Infigratinib, an oral FGFR inhibitor for advanced cholangiocarcinoma, yielded two active metabolites, BHS697 and CQM157, with similar receptor affinity. Our study characterized P450s that are responsible for the metabolism of infigratinib to its two major active metabolites, BHS697 and CQM157. In vitro inhibition of P450s and UGTs by infigratinib, BHS697 or CQM157 was further investigated to predict potential drug-drug-interactions (DDIs). The unbound apparent Km values for metabolism of infigratinib to BHS697 by HLM, human recombinant CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4 enzymes are 4.47, 0.65, 2.50, 30.6 and 2.08 μM, while Vmax values are 90.0 pmol/min/mg protein, 0.13, 0.027, 0.81, and 0.56 pmol/min/pmol protein, respectively. The unbound apparent Km value for metabolism of infigratinib to CQM157 by HLM is 0.049 μM, while the Vmax value is 0.32 pmol/min/mg protein respectively. In HLM, infigratinib displayed moderate inhibition of CYP3A4 and CYP2C19 and weak or negligible inhibition of other P450 isoforms. BHS697 exhibited weak inhibition of CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4, and no inhibition of CYP2C8 and CYP2D6. CQM157 moderately inhibited CYP2C9 and CYP3A4, and weakly or negligibly inhibited other P450 isoforms. Regarding UGTs, infigratinib moderately inhibited UGT1A4 and weakly inhibited UGT1A1, respectively. BHS697 weakly inhibited UGT1A1. In contrast, CQM157 moderately inhibited both UGT1A1 and UGT1A4. Our findings provide novel insights into the metabolism of and potential DDIs implicating infigratinib.