G-クアドルプレックス誘導シスプラチンは、標的化学療法と免疫療法の複数の経路を引き起こします

G四重鎖（G4S）は、基本的なヒトの生物学的プロセスに関与する非定型核酸構造であり、小分子によって調節されています。現在までに、ピリドスタチンとその誘導体[例：Pypds（4-（2-アミノエトキシ）-N 2、N 6-ビス（4-（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）キノリン-2-イル）ピリジン -2,6-ジカルボキサミド）]は、最も広く使用されているG4結合小分子であり、最良のG4特異性を持っていると考えられており、これはシスプラチン結合DNAの開発に新しいオプションを提供します。PYPDとシスプラチンとその類似体を組み合わせることにより、Pypdsplatinsという名前の3つのプラチナ複合体を合成します。PYPD（CP）を備えたシスプラチンは、細胞外または細胞内のいずれかのPYPDと比較して、大量のDSDNAの存在下でさえ、G4ドメインへの共有結合の特異性をより強力に示すことがわかりました。マルチオミクス分析により、CPはG4機能を効果的に調節し、G4構造を直接損傷し、典型的なCGAS刺す経路とAIM2-ASC経路を含む複数の抗腫瘍シグナル伝達経路を活性化し、強力な免疫応答を引き起こし、強力な抗腫瘍効果につながることが明らかになります。これらの発見は、シスプラチン結合特定のG4ターゲティング基が古典的なシスプラチンの抗腫瘍メカニズムとは異なる抗腫瘍メカニズムを持ち、金属の抗腫瘍免疫のための新しい戦略を提供することを反映しています。

G-quadruplexes (G4s) are atypical nucleic acid structures involved in basic human biological processes and are regulated by small molecules. To date, pyridostatin and its derivatives [e.g., PyPDS (4-(2-aminoethoxy)-N 2,N 6-bis(4-(2-(pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinolin-2-yl) pyridine-2,6-dicarboxamide)] are the most widely used G4-binding small molecules and considered to have the best G4 specificity, which provides a new option for the development of cisplatin-binding DNA. By combining PyPDS with cisplatin and its analogs, we synthesize three platinum complexes, named PyPDSplatins. We found that cisplatin with PyPDS (CP) exhibits stronger specificity for covalent binding to G4 domains even in the presence of large amounts of dsDNA compared with PyPDS either extracellularly or intracellularly. Multiomics analysis reveals that CP can effectively regulate G4 functions, directly damage G4 structures, activate multiple antitumor signaling pathways, including the typical cGAS-STING pathway and AIM2-ASC pathway, trigger a strong immune response and lead to potent antitumor effects. These findings reflect that cisplatin-conjugated specific G4 targeting groups have antitumor mechanisms different from those of classic cisplatin and provide new strategies for the antitumor immunity of metals.