癌化学免疫療法のためのステリックヒンドランス効果によるCOX-2阻害の統合とCOX-2阻害の調整されたナノリアクターの統合

免疫療法をナノ材料ベースの化学療法と統合することは、抗腫瘍の結果を増幅するための有望な手段を提示します。それにもかかわらず、化学療法によって誘発されるシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の抑制腫瘍免疫微小環境（時間）とアップレギュレーションは、化学免疫療法の有効性を妨げる可能性があります。この研究では、CZFNPとして指定されたステリックヒンドランス効果調整された亜鉛ベースの金属有機フレームワーク（MOF）を開発することにより、時間を残す戦略を提示します。このナノリアクターは、COX-2阻害剤であるC-Phycocyanin（CPC）のin situ負荷により、MOFの安定性を同時に弱めます。その結果、CZFNPは、葉酸受容体を過剰発現する腫瘍細胞への特定の輸送により、亜鉛イオン（Zn2+）およびCPCの急速なpH応答性放出を達成します。したがって、Zn2+は、mtDNA/cgAS染色経路を介した生来免疫を刺激するミトコンドリアDNA（mtDNA）放出と同期しながら、反応性酸素種（ROS）を介した細胞毒性療法を誘導することができます。CPCは、COX-2の化学療法による過剰発現を抑制し、したがって抑制時間を協力的に再プログラミングし、抗腫瘍免疫応答を高めます。異種移植腫瘍モデルでは、CZFNPSシステムはSTINGとCOX-2発現を効果的に調節し、「冷たい」腫瘍を「高温」腫瘍に変換し、それによりZIF-8治療のみと比較して約4倍の腫瘍退縮をもたらします。このアプローチは、ナノ材料ベースの化学療法と免疫療法の組み合わせの有効性を高めるための強力な戦略を提供します。

Integrating immunotherapy with nanomaterials-based chemotherapy presents a promising avenue for amplifying antitumor outcomes. Nevertheless, the suppressive tumor immune microenvironment (TIME) and the upregulation of cyclooxygenase-2 (COX-2) induced by chemotherapy can hinder the efficacy of the chemoimmunotherapy. This study presents a TIME-reshaping strategy by developing a steric-hindrance effect tuned zinc-based metal-organic framework (MOF), designated as CZFNPs. This nanoreactor is engineered by in situ loading of the COX-2 inhibitor, C-phycocyanin (CPC), into the framework building blocks, while simultaneously weakening the stability of the MOF. Consequently, CZFNPs achieve rapid pH-responsive release of zinc ions (Zn2+) and CPC upon specific transport to tumor cells overexpressing folate receptors. Accordingly, Zn2+ can induce reactive oxygen species (ROS)-mediated cytotoxicity therapy while synchronize with mitochondrial DNA (mtDNA) release, which stimulates mtDNA/cGAS-STING pathway-mediated innate immunity. The CPC suppresses the chemotherapy-induced overexpression of COX-2, thus cooperatively reprogramming the suppressive TIME and boosting the antitumor immune response. In xenograft tumor models, the CZFNPs system effectively modulates STING and COX-2 expression, converting "cold" tumors into "hot" tumors, thereby resulting in ≈ 4-fold tumor regression relative to ZIF-8 treatment alone. This approach offers a potent strategy for enhancing the efficacy of combined nanomaterial-based chemotherapy and immunotherapy.