セマフォリン3C（SEMA3C）は、間質微小環境を形成して肝細胞癌の進行を促進します

肝細胞癌（HCC）症例の90％以上が線維症または肝硬変の存在下で発生し、癌関連の線維芽細胞（CAF）とがん幹細胞（CSCS）の複雑な相互作用により、HCCの腫瘍微小環境（TME）が特徴的なものになります。、HCCの進行を集合的に規制しています。ただし、CSCがHCCの発達中の腫瘍間質のダイナミクスを調整するメカニズムは、とらえどころのないままです。私たちの研究は、線維性肝臓、HCC組織、HCC患者の末梢血、およびソラフェニブ耐性組織および細胞におけるSEMA3Cの有意なアップレギュレーションを発表し、その過剰発現はHCCの幹特性の獲得と相関しています。さらに、NRP1およびITGB1をSEMA3Cの極めて重要な受容体として特定し、下流のAKT/GLI1/C-MYCシグナル伝達経路を活性化して、HCCの自己再現と腫瘍開始を強化します。さらに、HCC細胞由来のSEMA3Cは、in vivoでの細胞外マトリックス（ECM）収縮とコラーゲンの沈着を促進し、肝星細胞（HSC）の増殖と活性化も促進しました。機械的に、SEMA3CはHSCでNRP1およびITGB1と相互作用し、下流のNF-KBシグナル伝達を活性化し、それによりIL-6の放出を刺激し、HMGCR発現を上方制御し、その結果、HSCのコレステロール合成を促進しました。さらに、CAF分泌TGF-β1はAP1シグナル伝達を活性化してHCC細胞のSEMA3C発現を増強し、HCCの進行を加速する肯定的なフィードバックループを確立します。特に、SEMA3Cの遮断は腫瘍の成長を効果的に阻害し、in vivoでHCC細胞をソラフェニブに感作します。要するに、我々の調査結果は、肝臓癌生成中のCSCと間質の間のクロストークを促進する新しいバイオマーカーとしてSEMA3Cを敏感にし、それにより、HCCの治療効果を高め、薬物耐性を克服するための有望な手段を提供します。

More than 90% of hepatocellular carcinoma (HCC) cases develop in the presence of fibrosis or cirrhosis, making the tumor microenvironment (TME) of HCC distinctive due to the intricate interplay between cancer-associated fibroblasts (CAFs) and cancer stem cells (CSCs), which collectively regulate HCC progression. However, the mechanisms through which CSCs orchestrate the dynamics of the tumor stroma during HCC development remain elusive. Our study unveils a significant upregulation of Sema3C in fibrotic liver, HCC tissues, peripheral blood of HCC patients, as well as sorafenib-resistant tissues and cells, with its overexpression correlating with the acquisition of stemness properties in HCC. We further identify NRP1 and ITGB1 as pivotal functional receptors of Sema3C, activating downstream AKT/Gli1/c-Myc signaling pathways to bolster HCC self-renewal and tumor initiation. Additionally, HCC cells-derived Sema3C facilitated extracellular matrix (ECM) contraction and collagen deposition in vivo, while also promoting the proliferation and activation of hepatic stellate cells (HSCs). Mechanistically, Sema3C interacted with NRP1 and ITGB1 in HSCs, activating downstream NF-kB signaling, thereby stimulating the release of IL-6 and upregulating HMGCR expression, consequently enhancing cholesterol synthesis in HSCs. Furthermore, CAF-secreted TGF-β1 activates AP1 signaling to augment Sema3C expression in HCC cells, establishing a positive feedback loop that accelerates HCC progression. Notably, blockade of Sema3C effectively inhibits tumor growth and sensitizes HCC cells to sorafenib in vivo. In sum, our findings spotlight Sema3C as a novel biomarker facilitating the crosstalk between CSCs and stroma during hepatocarcinogenesis, thereby offering a promising avenue for enhancing treatment efficacy and overcoming drug resistance in HCC.