スプリングライセンス抑制性促進プロドメインを変位させることにより、S1Pを介したSREBP2の切断

SITE-ONE Protease（S1P）は、ゴルジ体で2つの切断イベントの最初のイベントを実施して、ステロール調節要素結合タンパク質（SREBP）を活性化し、脂肪生成転写を上方制御します。S1Pは、幅広い追加のシグナル伝達経路にも必要です。Zymogenセリンプロテアーゼ、S1Pは2つの親domeの自動療法によって成熟し、小胞体（ER）に1つの切断イベントがあり、もう1つはゴルジにあります。最近、S1P成熟を促進し、SREBPシグナル伝達に必要なSREBP調節遺伝子（Spring）を特定しました。ここでは、Sub-2.5Å解像度でS1PおよびS1P-SPRINGのCRYO-EM構造を報告します。Springは、抑制性促進促進促進を取り除き、ドメイン内接触を安定化することにより、S1Pを活性化します。機能的には、SPRINGライセンスS1Pをライセンスして、その同族基質SREBP2を切断します。私たちの調査結果は、S1Pの活性化メカニズムを明らかにし、S1P活性の空間制御がコレステロールの恒常性を支える方法についての洞察を提供します。

Site-one protease (S1P) conducts the first of two cleavage events in the Golgi to activate Sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) and upregulate lipogenic transcription. S1P is also required for a wide array of additional signaling pathways. A zymogen serine protease, S1P matures through autoproteolysis of two pro-domains, with one cleavage event in the endoplasmic reticulum (ER) and the other in the Golgi. We recently identified the SREBP regulating gene, (SPRING), which enhances S1P maturation and is necessary for SREBP signaling. Here, we report the cryo-EM structures of S1P and S1P-SPRING at sub-2.5 Å resolution. SPRING activates S1P by dislodging its inhibitory pro-domain and stabilizing intra-domain contacts. Functionally, SPRING licenses S1P to cleave its cognate substrate, SREBP2. Our findings reveal an activation mechanism for S1P and provide insights into how spatial control of S1P activity underpins cholesterol homeostasis.