フェーズ1/2研究の参加者の単一および複数の用量の後、新しいアルドース還元酵素阻害剤Govorestat（AT-007）の安全性、薬物動態、および薬力学（AT-007）

古典的なガラクトセミア（CG）患者では、アルドースレダクターゼ（AR）がガラクトースをガラクタトールに変換します。相1/2では、プラセボ対照研究（NCT04117711）では、健康な成人（N N（N）の単一および複数の上昇用量（0.5〜40 mg/kg）の後に、Govorestatの安全性、薬物動態（PK）、および薬力学（PD）を評価しました。= 81）およびCG患者（n = 14）。血漿および脳脊髄液（CSF）およびガラクティトール、ガラクトース、およびガラクトース-1-リン酸（GAL-1P）の血液レベルのレベルを、集団PKおよびPK/PD分析について測定しました。Govorestatは忍容性が高かった。有害事象の頻度は、プラセボとGovorestatの間で同等でした。Govorestat PKは、連続したゼロおよび1次吸収を備えた2コンパートメントモデルを表示し、人口統計学的要因の影響はありませんでした。Govorestatの複数回投与PKは0.5〜40 mg/kg範囲で線形であり、CSFレベルは投与量を依存して増加させました。除去半減期は約10時間でした。PK/PDモデリングは、1日1回の投与をサポートしました。ガラクタトールのベースラインからの変化は、プラセボで-15％±9％、-19％±10％、-46％±4％、Govorestat 5、20、および40 mg/kgでそれぞれ-51％±5％でした。したがって、20および40 mg/kgで類似していた。Govorestatは、ガラクトースまたはGAL-1Pレベルに影響しませんでした。結論として、Govorestatは、人間に有利な安全性、PK、およびPDプロファイルを示し、神経学、行動、および眼の結果に有効性の利点を示したCGのラットモデルと同じ大きさ（〜50％）でガラクタトールレベルを低下させました。。

In classic galactosemia (CG) patients, aldose reductase (AR) converts galactose to galactitol. In a phase 1/2, placebo-controlled study (NCT04117711), safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of govorestat were evaluated after single and multiple ascending doses (0.5-40 mg/kg) in healthy adults (n = 81) and CG patients (n = 14). Levels of govorestat in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) and blood levels of galactitol, galactose, and galactose-1-phosphate (Gal-1p) were measured for population PK and PK/PD analyses. Govorestat was well tolerated. Adverse event frequency was comparable between placebo and govorestat. Govorestat PK displayed a 2-compartment model with sequential zero- and first-order absorption, and no effect of demographic factors. Multiple-dose PK of govorestat was linear in the 0.5-40 mg/kg range, and CSF levels increased dose dependently. Elimination half-life was ∼10 h. PK/PD modeling supported once-daily dosing. Change from baseline in galactitol was -15% ± 9% with placebo and -19% ± 10%, -46% ± 4%, and -51% ± 5% with govorestat 5, 20, and 40 mg/kg, respectively, thus was similar for 20 and 40 mg/kg. Govorestat did not affect galactose or Gal-1p levels. In conclusion, govorestat displayed a favorable safety, PK, and PD profile in humans, and reduced galactitol levels in the same magnitude (∼50%) as in a rat model of CG that demonstrated an efficacy benefit on neurological, behavioral, and ocular outcomes.