向精神的投与と監視の黒い本

はじめに ブラックブックの前回の版以降、いくつかの革新的な薬剤が承認されたか、来年承認される予定です。これらには、新しい抗うつ薬、統合失調症の治療のための最初のムスカリン作動薬、PTSD（心的外傷後ストレス障害）の治療に承認される可能性のある最初の幻覚剤、およびアルツハイマー病の治療のための最初の疾患修飾薬が含まれます。過去18か月間に3つの新しい抗うつ薬が市場に登場しました。その最初のものであるブプロピオンとデキストロメトルファンの組み合わせであるAuvelityは、2つの薬剤の薬物動態学的および薬力学的相乗効果を活用しています。85 デキストロメトルファンは、ブプロピオンの間接的なノルエピネフリン作動薬特性に加えて、NMDA受容体とシグマ1受容体への作用を含むいくつかの薬力学的特性を持っています。デキストロメトルファンが CYP2D6 アイソザイムによって急速に代謝され、μ オピオイド作動薬の特性を持つ可能性があるデキストロファンになる仕組み。 CYP2D6 阻害剤であるブプロピオンとの併用により、デキストロメトルファンの代謝が阻害され、より一貫した治療レベルが可能になります。 デキストロメトルファン 45 mg を 1 日 2 回とブプロピオン SR 105 mg を 1 日 2 回併用すると、同等の用量のブプロピオン単独よりも、抗うつ反応のスピードアップと寛解の達成の両方で効果的であると思われます。 ただし、現時点では、この併用が、1 日 300～450 ミリグラムの範囲のブプロピオンのより一般的な用量とどのように比較されるかは明らかではありません。 Auvelity の第 III 相プログラムでは、この薬剤の忍容性が良好で、最も一般的な副作用はめまい、頭痛、口渇であることが示されました。86 2023 年に承認されるもう 1 つの新規抗うつ薬は、ズラノロン (Zurzuvae) です。ズラノロンはIVブレキサノロンの経口類似体であり、ブレキサノロンと同様に産後うつ病の治療薬として承認されています。83 ブレキサノロンに対するズラノロンの利点は数多くあります。ブレキサノロンは60時間の点滴で医療施設で投与する必要がありますが、ズラノロンは1日1回の経口薬で、通常は自宅で服用します。ブレキサノロンと同様、またほとんどの抗うつ薬とは異なり、ズラノロンの治療期間はわずか14日間と短いです。ズラノロンはブレキサノロンと同様に、主にGABA-a受容体のアロステリックモジュレーターとして作用すると考えられています。わずか14日間の治療にもかかわらず、ズラノロンは産後患者のうつ病に対して15日目に臨床的に有意に意味のある改善をもたらし、45日目、つまり治療終了から1か月後まで継続しました。ズラノロンはスケジュールIVの薬物です。臨床試験で最もよくみられた副作用は眠気で、参加者の36%がこの副作用を報告したのに対し、プラセボを服用した人ではわずか6%でした。84 その他のよくみられた副作用には、めまい、下痢、疲労感などがあります。FDAは、重度のうつ病自体に対するズラノロンの単独療法または標準的な抗うつ薬の補助療法としての承認を拒否しましたが、産後以外の重度のうつ病では、効果サイズが小さく、作用期間が一定でないものの、肯定的な研究があります。ズラノロンは、不安障害を伴ううつ病など、他のうつ病症候群でも引き続き研究される可能性があります。2023年後半に承認された3番目の「新しい」抗うつ薬は、ゲピロン（Exxua）でした。ジェピロンは、正確には新しい抗うつ薬ではなく、米国で約 20 年前に最初に承認を求められました。88 最初の NDA 申請中に、ジェピロンに関する肯定的な研究が 2 件ありましたが、失敗、否定的、または有益でない研究も多数ありました。そのため、FDA は当初この薬を承認しませんでした。しかし、抗うつ薬では失敗や否定的な試験は一般的であり、多くの内部討論の末、FDA は最終的に、肯定的な試験と比較的好ましい副作用プロファイルに基づいてこの薬を承認することに同意しました。ジェピロンは、ブスピロンと同様に、5HT1a 受容体の部分作動薬であり、5HT2 拮抗薬です。そのため、ジェピロンは性的副作用、体重増加、または鎮静に関連する傾向はありません。最も一般的な副作用は、めまい、吐き気、および不眠症であり、多くの患者で時間の経過とともに改善する傾向があります。第二世代抗精神病薬（SGA）は、治療抵抗性大うつ病の補助療法として承認されている唯一の薬剤クラス（エスケタミン（Spravato）以外）であり続けています。オランザピン（フルオキセチンとの併用、Symbyax）に加えて、アリピプラゾール（Abilify）、クエチアピン（Seroquel）、ブレクスピプラゾール（Rexulti）に加えて、カリプラジン（Vraylar）が2022年に承認される最新の第二世代抗精神病薬となりました。90 6週間の治療後に抗うつ薬単独で十分な反応が得られなかったMDD患者において、1日1.5 mgの補助的カリプラジンは補助的プラセボよりも有意に効果的でした。興味深いことに、カリプラジン 3 mg の投与量では、効果が一貫していませんでした。91 カリプラジンが他の承認済みの補助的 SGA よりも優れている点は、投与が容易なことです。開始用量の 1.5 mg がほとんどの人にとって最適な治療用量であり、代謝による副作用の負担が少なく、ほとんどの被験者で短期間の試験で体重増加が限られているか、まったく体重増加が見られませんでした。最も一般的な副作用は、アカシジア/落ち着きのなさ、疲労、吐き気でした。ルマテペロン (カプリタ) も、大うつ病の補助治療における第 III 相試験で肯定的なデータが得られており、2024 年後半に承認申請される予定です。精神薬理学における最近の大きな進歩の 1 つは、精神疾患の治療における幻覚剤の再登場です。 2023 年後半、PTSD の治療における MDMA の新薬申請 (NDA) が FDA に受理されました。87 この薬は FDA によって「画期的な」治療薬として迅速に承認されているため、2024 年夏には承認されると予想されていました。PTSD の治療における MDMA 補助精神療法の第 II 相および第 III 相データは、非常に一貫性があり、印象的です。しかし、独立したレビューでは、機能的非盲検化によって生じたバイアスなど、これらの研究の重大な欠陥が指摘されています。サイケデリック研究のほぼすべての患者は、有効薬を投与されたのかプラセボを投与されたのかを推測できます。機能的非盲検化、補助精神療法の標準化の欠如、および MDMA の乱用可能性により、FDA の承認が遅れる可能性があります。これらの試験の典型的なレジメンには、3 回の準備精神療法セッションと、それに続く月 1 回の投与セッション (約 8 時間) と、分割投与での 120 ～ 160 mg の投与が含まれていました。通常、毎月 3 回の投薬セッションがあり、各セッションに続いて 3 回の統合的心理療法セッションが行われ、被験者が投薬セッション中の経験を処理し理解できるように支援しました。最新の第 3 相試験では、70% を超える被験者が PTDS の基準を満たさなくなったのに対し、心理療法とプラセボのみで治療した被験者では 46% でした。89 PTSD の治療薬として承認されているのは、パロキセチンとセルトラリンの 2 つの SSRI だけです。これらの薬は PTSD の一部の側面にのみ作用し、これらの薬で寛解レベルの反応を達成したのは 20～30% にすぎません。したがって、MDMA 補助心理療法では、SSRI の場合よりもはるかに高いレベルの寛解と反応を達成できるようです。MDMA は継続的に服用するものではないため、MDMA の副作用は短期間で終わる傾向があります。副作用には、筋肉の緊張、吐き気、食欲減退、過度の発汗、寒気、めまいなどがあります。 MDMA は現在スケジュール I の薬物であるため、厳格なリスク評価緩和 (REM) プログラムが実施され、PTSD に対する MDMA 補助精神療法を行うために限られた数のセンターと臨床医が指定される可能性があります。MDMA に加えて、シロシビン補助精神療法は難治性うつ病の治療に対するフェーズ 3 試験中ですが、早くても 2025 年後半より前には利用できなくなる可能性があります。1990 年に米国でクロザピンが導入されて以来、真に新しい抗精神病薬は存在しないという議論もあります。第 1 世代の抗精神病薬はすべてドーパミン 2 拮抗薬であり、第 2 世代の薬は 5HT2 拮抗作用と D2 遮断作用の比率を含んでいます。 2023年、FDAは、統合失調症の治療薬として承認される最初のムスカリン性M1M4作動薬となる可能性のあるキセノマリン/トロプシウム（KarXT）の申請を受理しました。82,83 トロプシウムは、ムスカリン作動薬の末梢コリン作動効果を阻害するために、ムスカリン拮抗薬として追加されます。キセノマリン/トロプシウムは、統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方の治療に効果があるようです。統合失調症患者407名を対象とした第3相試験では、キセノマリン/トロプシウムを、キセノマリン/50 mg/トロプシウム20 mgを1日2回から125 mg/30 mgを1日2回まで投与したところ、5週間の治療で陽性症状と陰性症状の両方の治療においてプラセボよりも有意に効果的でした。ドーパミン拮抗薬ではないため EPS のリスクはなく、キセノマリン/トロプシウムは重大な代謝効果を伴いません。副作用は本質的にコリン作動性で、便秘、口渇、吐き気などがあります。決定は 2024 年 9 月に下される予定です。2023 年には、アルツハイマー病の治療における初の疾患修飾薬であるレカネマブ (Lequembi) も承認されました。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とメマンチンは何十年も前から利用可能ですが、これらの薬はアルツハイマー病患者の認知機能をわずかに改善し、病気の進行過程を変えることはありません。レカネマブは、脳内のベータアミロイドと、神経組織に有毒であることが知られているプロトフィブリルの除去を標的とする IV モノクローナル抗体です。病気の経過の早い段階でレカネマブを投与された患者は、18か月（約1年半）にわたってプラセボを投与された患者よりも、認知機能および機能のいくつかの評価尺度における低下が27％少なかった。18か月を超える治療で時間の経過とともに低下が少なくなるか大きくなるかは不明である。しかし、レカネマブにより重度のアルツハイマー病に進行し施設でのケアが必要となる患者の数がわずかに減少する可能性があることを示唆するシミュレーション研究がある。標準用量は10 mg/kgで、18か月間2週間ごとに1時間かけてIV投与される。レカネマブは通常、副作用を監視できるように点滴センターで投与される。レカネマブの最も重篤な副作用は、脳浮腫および微小出血に関連するアミロイド関連画像異常（ARIA）である。ARIAは患者の最大15％に発生する可能性がある。より一般的な副作用は頭痛と吐き気である。これらの新薬が臨床現場でどの程度役立つかはまだ不明ですが、過去半世紀の薬物療法とは大きく異なる神経精神疾患の治療方法であることは確かです。従来の薬物療法に反応しなかった、または耐えられなかった患者の中には、これらの新薬に希望を見出す人もいるようです。

Introduction Since the last edition of the Black Book, several innovative agents have been approved or are poised to be approved in the coming year. These include novel antidepressants, the first muscarine agonist for the treatment of schizophrenia, the first psychedelic which may be approved for the treatment of PTSD (Post Traumatic Stress Disorder), and the first disease modifying drug for the treatment of Alzheimer's disease. Three new antidepressants have come to the market in the past 18 months. The first of those, Auvelity, the combination of bupropion and dextromethorphan, takes advantage of a pharmacokinetic and pharmacodynamic synergism between the two drugs.85 Dextromethorphan has several pharmacodynamic properties including actions on the NMDA receptor and the Sigma 1 receptor, adding to the indirect norepinephrine agonist properties of bupropion. How Dextromethorphan is rapidly metabolized via the CYP2D6 isoenzyme to dextrophan that may have mu opioid agonist properties. The combination with bupropion, a CYP2D6 inhibitor, inhibits the metabolism of dextromethorphan allowing for more consistent therapeutic levels. The combination of dextromethorphan 45 mg twice per day and bupropion SR 105 mg twice daily appears to be more effective than an equivalent dose of bupropion alone both in speeding up antidepressant response and achieving remission. However, it's not clear at this time how the combination would compare with a more typical dose of bupropion of 300-450 milligrams a day range. The phase III program for Auvelity, showed that the drug was well tolerated with the most common side effects being dizziness, headache, and dry mouth.86 Another novel antidepressant agent approved in 2023 is zuranolone (Zurzuvae). Zuranolone is an oral analog of IV brexanalone, and like brexanolone, was approved for the treatment of post-partum depression.83 The advantages of zuranolone over brexanalone are many. While brexanolone is a 60-hour intravenous infusion that must be administered in a health care facility, zuranolone is a once/day oral medication that is usually taken at home. Like brexanolone, and unlike most antidepressants, zuranolone has a short course of treatment, lasting just 14 days. Zuranolone's, as does brexanolone, is thought to act primarily as allosteric modulator of the GABA-a receptors. Despite only 14 days of treatment, zuranolone produced in depression in post-partum patients a clinically and significantly meaningful improvement at day 15 and continued to day 45 or 1 month past the end of treatment. Zuranolone is a schedule IV drug. The most common side effect in clinical trials was somnolence with 36% of participants reporting this side effect vs only 6% of those on placebo.84 Other common side effects included dizziness, diarrhea and fatigue. While the FDA declined to approve zuranolone as monotherapy or as an adjunctive treatment to standard antidepressants in major depression itself, there are positive studies in non-post-partum major depression albeit with smaller effect sizes and less consistent duration of activity. It is likely that zuranolone will continue to be studied in other depressive syndromes such as depression with anxious distress. The third "new" antidepressant approved late 2023 was gepirone (Exxua). Gepirone is not exactly a new or novel antidepressant and originally sought approval in the US about 20 years ago.88 There had been two positive studies of gepirone during the original NDA application but also a number of failed, negative, or non-informative studies as well. Thus, the FDA declined to originally approve the drug. However, failed and negative trials are common with antidepressants and after much internal debate, the FDA ultimately agreed to approve the drug based on the positive trials and a relatively favorable side effect profile. Gepirone, like buspirone, is a partial agonist of the 5HT1a receptor and a 5HT2 antagonist. As such, gepirone does not tend to be associated with sexual side effects, weight gain, or sedation. The most common side effects are dizziness, nausea, and insomnia which tend to improve in many patients over time. Second generation antipsychotics (SGAs) continue to be the only class of agents [other than esketamine (Spravato)] approved in adjunctive treatment of resistant major depression. In addition to olanzapine (combined with fluoxetine; Symbyax), aripiprazole (Abilify), quetiapine (Seroquel), brexpiprazole (Rexulti), cariprazine (Vraylar) became the latest SGA to be approved in 2022.90 Adjunctive cariprazine at 1.5 mg daily was significantly more effective than adjunctive placebo in patients with MDD who had failed to achieve an adequate response with an antidepressant alone after 6 weeks of treatment. Interestingly, a 3 mg dose of cariprazine was less consistently effective.91 The major advantage of cariprazine over some of the other approved adjunctive SGA's is easy dosing, with the starting 1.5 mg dose being the optimal therapeutic dose for most people, and a lower metabolic side effect burden with most subjects having limited or no weight gain in short term trials. The most common side effect were akathisia/restlessness, fatigue, and nausea. Lumateperone (Caplyta) is also has positive phase III data in the adjunctive treatment of major depression and is expective file for approval in late 2024. Another recent major development in psychopharmacology is the reemergence of psychedelics in the treatment of psychiatric disorders. The first of these is MDMA (phenethylamine 3,4-methylenedioxymethamphetamine) assisted psychotherapy for the treatment of PTSD. A New Drug Application (NDA) was accepted by the FDA for MDMA in the treatment of PTSD in late 2023.87 Because the drug is being fast tracked as a "breakthrough" treatment by the FDA, it was expected to see approval in the summer of 2024. The phase II and III data for MDMA assisted psychotherapy in the treatment of PTSD have been quite consistent and impressive. However, independent reviews have pointed to significant deficiencies in these studies including the bias introduced because of functional unblinding; virtually all patients in psychedelic studies can guess whether they got the active drug or placebo. The functional unblinding, the lack of standardization of adjunctive psychotherapy as well as the abuse potential of MDMA, may delay an FDA approval. The typical regimen in these trials included 3 preparatory psychotherapy sessions followed by once/month dosing sessions (lasting about 8 hours) and using doses of 120-160 mg in a split dose. There were typically 3 monthly dosing sessions, each followed by 3 integrative psychotherapy sessions to help subjects process and understand their experiences during the dosing sessions. In the most recent phase 3 trials, over 70% of subjects no longer met criteria for PTDS compared to 46% of those treated with psychotherapy and placebo alone.89 The only approved medications for treating PTSD are two SSRIs, paroxetine and sertraline. These drugs effect only some dimensions of PTSD with only 20-30% achieving a remission level response with these drugs. Thus, MDMA assisted psychotherapy appears to achieve much higher levels of remission and response than has been true for the SSRIs. Since MDMA is not taken continuously, side effects from MDMA tend to be short lived. Side effects have included muscle tightness, nausea, diminished appetite, excessive sweating, feeling cold and dizziness among others. Since MDMA is currently a schedule I drug, it is likely that a rigorous Risk Evaluation Mitigation (REMs) program will be put in place and a limited number of centers and clinicians will be designated to perform MDMA assisted psychotherapy for PTSD. In addition to MDMA, psilocybin-assisted psychotherapy is in phase 3 trials for treating resistant depression but unlikely to be available before late 2025 at the earliest. An argument can be made that there has not been a truly novel antipsychotic since the introduction of clozapine in the US in 1990. All first-generation antipsychotics have been dopamine 2 antagonists and second-generation drugs have involved some ratio of 5HT2 antagonism to D2 blockade. In 2023, the FDA accepted the application of xenomaline/tropsium (KarXT) which may become the first muscarinic M1M4 agonist approved for the treatment of schizophrenia.82,83 Tropsium is added as a muscarine antagonist to block the peripheral cholinergic effects of a muscarine agonist. Xenomaline/tropsium appears to be effective in treating both positive and negative symptoms of schizophrenia. In a phase 3 study of 407 patients with schizophrenia, xenomaline/tropsium at doses of xenomaline/50 mg/tropsium 20 mg twice daily up to 125 mg/30 mg twice daily was significantly more effective than placebo in treating both and negative symptoms over 5 weeks of treatment. As would be expected, the side effect profile of xenomaline/tropsium is very different that all currently available antipsychotics. There is no risk of EPS as it is not a dopamine antagonist, and xenomaline/tropsium is not associated with significant metabolic effects. The side effects are cholinergic in nature and include constipation, dry mouth, and nausea. A decision is expected in September of 2024. The year 2023 also saw the approval of the first disease modifying drug in the treatment of Alzheimer's disease, lecanemab (Lequembi). While acetylcholinesterase inhibitors and memantine have been available for decades, these drugs modestly improve cognition in Alzheimer's disease patients and do not alter the progressive course of the illness. Lecanemab is an IV monoclonal antibody that targets the removal of beta-amyloid in the brain as well proto-fibrils that are also known to be toxic to neuronal tissue. When given early in the course of the illness, patients treated with Lecanemab showed 27% less decline on some measures of cognition and function than did patients treated with a placebo over 18 months (about 1 and a half years). It is not known whether treatment for longer than 18 months would show lesser or greater decline over time. However, there are simulation studies that suggest that Lecanemab may modestly reduce the number of patients who progress to severe Alzheimer's disease and require institutional care. The standard dose is 10 mg/kg given via IV over one hour every 2 weeks for 18 months. Lecanemab is typically administered in an infusion center so that side effects can be monitored. The most serious side effects of Lecanemab are amyloid related imaging abnormalities (ARIA) that are associated with brain edema and microhemorrhages. ARIA can occur in up to 15% of patients. More common side effects are headache and nausea. While it remains to be seen how useful these new agents will be in clinical practice, they do represent an approach to treating neuropsychiatric disorders that are a notable departure from the pharmacotherapy of the past half century. It seems likely that some patients who have not been able to respond to or tolerate traditional pharmacotherapy will find hope in these new medications.