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特にPD-1/PD-L1経路を標的とする免疫療法は、免疫反応を調節し、癌細胞が免疫破壊を回避するのを防ぐことにより、がん治療に有望です。それにもかかわらず、このアプローチは、健康な細胞に対する望ましくない免疫系活性化のリスクをもたらします。このリスクを最小限に抑えるために、我々の研究では、腫瘍の酸性微小環境内のPD-L1経路の選択的ターゲティングに基づく戦略を提案しています。仮想スクリーニング、分子力学、分子動力学シミュレーションなどのシリコ法を使用して、Molportデータベースから約10,000の天然化合物を分析して、望ましい特性を持つ潜在的なヒットを見つけました。シミュレーションは、健康な細胞と癌性細胞の環境を模倣するために、2つのpH条件（pH = 7.4および5.5）で実施されました。化合物Molport-001-742-690は、有望なpH選択的阻害剤として出現し、BMS-202やLP23などの既知の阻害剤と比較して、酸性条件でのPD-L1に対する有意な親和性と低い毒性を示しました。詳細な1000 ns分子動力学シミュレーションにより、酸性条件下で阻害剤-PD-L1複合体の安定性が確認されました。この研究は、in silico技術を使用して新規pH選択的阻害剤を発見する可能性を強調しています。これは、実験的検証の後、精度を高め、免疫療法の毒性を減らし、癌治療への変革的アプローチを提供する可能性があります。
特にPD-1/PD-L1経路を標的とする免疫療法は、免疫反応を調節し、癌細胞が免疫破壊を回避するのを防ぐことにより、がん治療に有望です。それにもかかわらず、このアプローチは、健康な細胞に対する望ましくない免疫系活性化のリスクをもたらします。このリスクを最小限に抑えるために、我々の研究では、腫瘍の酸性微小環境内のPD-L1経路の選択的ターゲティングに基づく戦略を提案しています。仮想スクリーニング、分子力学、分子動力学シミュレーションなどのシリコ法を使用して、Molportデータベースから約10,000の天然化合物を分析して、望ましい特性を持つ潜在的なヒットを見つけました。シミュレーションは、健康な細胞と癌性細胞の環境を模倣するために、2つのpH条件（pH = 7.4および5.5）で実施されました。化合物Molport-001-742-690は、有望なpH選択的阻害剤として出現し、BMS-202やLP23などの既知の阻害剤と比較して、酸性条件でのPD-L1に対する有意な親和性と低い毒性を示しました。詳細な1000 ns分子動力学シミュレーションにより、酸性条件下で阻害剤-PD-L1複合体の安定性が確認されました。この研究は、in silico技術を使用して新規pH選択的阻害剤を発見する可能性を強調しています。これは、実験的検証の後、精度を高め、免疫療法の毒性を減らし、癌治療への変革的アプローチを提供する可能性があります。
Immunotherapy, particularly targeting the PD-1/PD-L1 pathway, holds promise in cancer treatment by regulating the immune response and preventing cancer cells from evading immune destruction. Nonetheless, this approach poses a risk of unwanted immune system activation against healthy cells. To minimize this risk, our study proposes a strategy based on selective targeting of the PD-L1 pathway within the acidic microenvironment of tumors. We employed in silico methods, such as virtual screening, molecular mechanics, and molecular dynamics simulations, analyzing approximately 10,000 natural compounds from the MolPort database to find potential hits with the desired properties. The simulations were conducted under two pH conditions (pH = 7.4 and 5.5) to mimic the environments of healthy and cancerous cells. The compound MolPort-001-742-690 emerged as a promising pH-selective inhibitor, showing a significant affinity for PD-L1 in acidic conditions and lower toxicity compared to known inhibitors like BMS-202 and LP23. A detailed 1000 ns molecular dynamics simulation confirmed the stability of the inhibitor-PD-L1 complex under acidic conditions. This research highlights the potential of using in silico techniques to discover novel pH-selective inhibitors, which, after experimental validation, may enhance the precision and reduce the toxicity of immunotherapies, offering a transformative approach to cancer treatment.
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