再発した耐火性固形腫瘍における抗MageA1自己TCRトランスジェニックT細胞療法の臨床的安全性と有効性を評価するためのヒューマンインドスエスカレーション試験

試験の理論的根拠：癌免疫療法における操作されたT細胞の使用は血液腫瘍の治療を大幅に進めており、固形腫瘍の治療において意味のある臨床反応に達することは依然として困難です。メラノーマ関連抗原A1（MAGEA1）陽性固形腫瘍を有するヒト白血球抗原A*02：01陽性患者におけるヒト白血球抗原A*02：01患者における、ヒト白血球抗原における用量エスカレーションバスケット試験におけるIMA202の安全性と忍容性を調査しました。 試行設計：2+2の試行設計は、最大許容可能な用量制限毒性（DLT）25％に基づくアルゴリズム設計であり、サンプルサイズは最大16人の患者を持つアルゴリズム設計によって駆動されました。IMA202は、T細胞受容体（TCR）を発現する自家遺伝子組み換え細胞毒性CD8+ T細胞で構成されており、これはMAGEA1に由来する9アミノ酸ペプチドに特異的です。適格な患者は白血球増加を受け、T細胞を分離し、MAGEA1特異的TCRを運ぶレンチウイルスベクター、およびリンパ節術（フルダラビン/シクロホスファミド後に導入され、1.4×109特異的T細胞の中央値（範囲、0.086××109-2.57×109）を注入しました。インターロイキン2が続きます。IMA202の安全性：DLTは観察されませんでした。最も一般的なグレード3-4の有害事象は、細胞質、つまり好中球減少症（81.3％）、リンパ球減少症（75.0％）、貧血（50.0％）、血小板減少症（50.0％）、レウコペニア（25.0％）でした。13人の患者が、3年生のイベントを含むサイトカイン放出症候群を経験しました。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群が2人の患者で観察され、両方でグレード1でした。IMA202の有効性：投与された16人の患者のうち、11人（68.8％）の患者は、最良の全体的な反応として安定した疾患（SD）でした（固形腫瘍v.1.1の反応評価基準）。5人の患者が標的病変で初期腫瘍収縮を起こし、SDの1人の患者は合計3か月間標的病変の継続的な収縮を経験しましたが、進行性の非標的病変のために進行性疾患として分類する必要がありました。IMA202 T細胞は、数週間から数ヶ月間、末梢血で持続性があり、腫瘍組織でも検出可能でした。ピークの持続性は、より高い用量を受けた患者でより高かった。 結論：結論として、IMA202には管理可能な安全性プロファイルがあり、それは、予後不良、多誘発固形腫瘍コホートにおけるMAGEA1ターゲット遺伝子操作TCR-T細胞の生物学的および潜在的な臨床活性と関連していた。 試用登録番号：NCT04639245、NCT05430555。

RATIONALE OF THE TRIAL: Although the use of engineered T cells in cancer immunotherapy has greatly advanced the treatment of hematological malignancies, reaching meaningful clinical responses in the treatment of solid tumors is still challenging. We investigated the safety and tolerability of IMA202 in a first-in-human, dose escalation basket trial in human leucocyte antigen A*02:01 positive patients with melanoma-associated antigen A1 (MAGEA1)-positive advanced solid tumors. TRIAL DESIGN: The 2+2 trial design was an algorithmic design based on a maximally acceptable dose-limiting toxicity (DLT) rate of 25% and the sample size was driven by the algorithmic design with a maximum of 16 patients. IMA202 consists of autologous genetically modified cytotoxic CD8+ T cells expressing a T cell receptor (TCR), which is specific for a nine amino acid peptide derived from MAGEA1. Eligible patients underwent leukapheresis, T cells were isolated, transduced with lentiviral vector carrying MAGEA1-specific TCR and following lymphodepletion (fludarabine/cyclophosphamide), infused with a median of 1.4×109 specific T cells (range, 0.086×109-2.57×109) followed by interleukin 2. SAFETY OF IMA202: No DLT was observed. The most common grade 3-4 adverse events were cytopenias, that is, neutropenia (81.3%), lymphopenia (75.0%), anemia (50.0%), thrombocytopenia (50.0%) and leukopenia (25.0%). 13 patients experienced cytokine release syndrome, including one grade 3 event. Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome was observed in two patients and was grade 1 in both. EFFICACY OF IMA202: Of the 16 patients dosed, 11 (68.8%) patients had stable disease (SD) as their best overall response (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors V.1.1). Five patients had initial tumor shrinkage in target lesions and one patient with SD experienced continued shrinkage in target lesions for 3 months in total but had to be classified as progressive disease due to progressive non-target lesions. IMA202 T cells were persistent in peripheral blood for several weeks to months and were also detectable in tumor tissue. Peak persistence was higher in patients who received higher doses. CONCLUSION: In conclusion, IMA202 had a manageable safety profile, and it was associated with biological and potential clinical activity of MAGEA1-targeting genetically engineered TCR-T cells in a poor prognosis, multi-indication solid tumor cohort. TRIAL REGISTRATION NUMBERS: NCT04639245, NCT05430555.