KRAS C34G> T（PG12C）変異を伴う結腸直腸癌の臨床病理学的、分子的および予後的特徴

証拠は、抗EGFR抗体とKRAS P.G12C（c.34g> t）阻害剤の組み合わせが進行大腸がんの効果的な治療戦略である可能性があることを示しています。KRAS C.34G> T（P.G12C）顕微鏡癌は明確な腫瘍サブタイプである可能性があると仮定しました。前向きコホートインシデント腫瘍バイオバンク（1347結腸直腸癌を含む）を利用し、43症例（3.2％）およびその他のKRAS変異でKRAS C.34G> T（p.G12C）変異を検出しました（コドン12、13、61、または146）467症例（35％）。CPG島のメチル化因子表現型（CIMP）低い有病率は、KRAS-WILD型腫瘍（31％）よりもKRAS C.34G> T変異体（52％）および他のKRAS変異体（49％）で同様に高かった。KRAS C.34g> T変異体は、他のKRAS変異体と比較して、より高いCIMP高有病率（14％）とCIMP陰性の有病率（33％）を示しました（それぞれ6％および45％; P = 0.0036）。他のKRAS変異体と同様に、KRAS C.34G> T-mutated腫瘍は、KRAS-Wild型腫瘍と比較した場合、CECAL位置、非ミクロサテライト不安定性（MSI）高ステータス、BRAF野生型、およびPIK3CA変異に関連していました。BRAF変異腫瘍と比較して、Kras C.34g> T変異体は、早期発症結腸直腸癌のバイオマーカーであるより頻繁な系統-1低メチル化を示しました。Kras C.34g> T変異体は、Fusobacterium nucleatum（F. animalis）、PKS+ Escherichia coli、bifidobacterium、または（腸骨毒素）bacteroide fragilisなど、他の特徴と関連していませんでした。KRAS-WILD型腫瘍と比較して、1122のBRAF-WILD型結腸直腸癌の中で、KRAS C.34g> T（T（1.82（1.05-3.17））が1.82（1.05-3.17）でした（95％信頼区間）P.G12C） - 他のKRAS変異腫瘍（P = 0.0004）における診断された腫瘍（P = 0.035）および1.57（1.22-2.02）。私たちの研究は、KRAS C.34G> T（P.G12C）錯化した結腸直腸癌の臨床的および腫瘍特性に関する新しい証拠を提供します。

Evidence indicates that combinations of anti-EGFR antibodies and KRAS p.G12C (c.34G>T) inhibitors can be an effective treatment strategy for advanced colorectal cancer. We hypothesized that KRAS c.34G>T (p.G12C)-mutated colorectal carcinoma might be a distinct tumor subtype. We utilized a prospective cohort incident tumor biobank (including 1347 colorectal carcinomas) and detected KRAS c.34G>T (p.G12C) mutation in 43 cases (3.2%) and other KRAS mutations (in codon 12, 13, 61, or 146) in 467 cases (35%). The CpG island methylator phenotype (CIMP)-low prevalence was similarly higher in KRAS c.34G>T mutants (52%) and other KRAS mutants (49%) than in KRAS-wild-type tumors (31%). KRAS c.34G>T mutants showed higher CIMP-high prevalence (14%) and lower CIMP-negative prevalence (33%) compared with other KRAS mutants (6% and 45%, respectively; p = 0.0036). Similar to other KRAS mutants, KRAS c.34G>T-mutated tumors were associated with cecal location, non-microsatellite instability (MSI)-high status, BRAF wild type, and PIK3CA mutation when compared with KRAS-wild-type tumors. Compared with BRAF-mutated tumors, KRAS c.34G>T mutants showed more frequent LINE-1 hypomethylation, a biomarker for early-onset colorectal carcinoma. KRAS c.34G>T mutants were not associated with other features, including the tumor tissue abundance of Fusobacterium nucleatum (F. animalis), pks+ Escherichia coli, Bifidobacterium, or (enterotoxigenic) Bacteroides fragilis. Among 1122 BRAF-wild-type colorectal carcinomas, compared with KRAS-wild-type tumors, multivariable-adjusted colorectal cancer-specific mortality hazard ratios (95% confidence interval) were 1.82 (1.05-3.17) in KRAS c.34G>T (p.G12C)-mutated tumors (p = 0.035) and 1.57 (1.22-2.02) in other KRAS-mutated tumors (p = 0.0004). Our study provides novel evidence for clinical and tumor characteristics of KRAS c.34G>T (p.G12C)-mutated colorectal carcinoma.