中等度から重度のアトピー性皮膚炎（アルカディア1およびアルカディア2）の青少年および成人に併用局所療法を伴うネモリズマブ：2つの複製、二重盲検、無作為化対照第3相試験の結果

背景：インターロイキン（IL）-31受容体サブユニットαアンタゴニストであるネモリズマブは、アトピック皮膚炎におけるitchおよび皮膚炎症のIL-31経路を阻害します。アトピー性皮膚炎におけるネモリズマブの有効性と安全性を評価するために、2つの国際フェーズ3研究が行われました。この記事では、両方の試験の16週間の初期治療期間の結果を報告します。 方法：Arcadia 1およびArcadia 2は、成人および思春期の参加者（12歳以上）における48週間の無作為化、二重盲検プラセボ対照第3相試験であり、中程度から重度のアトピー性皮膚炎、関連する症状、および不十分な反応を伴う試験は同一でした。局所ステロイドへ。参加者は、両方の試験で22か国の281の診療所、病院、および学術センターから登録され、ランダムに割り当てられ（2：1）局所コルチコステロイド（TCS）局所カルシニューリン阻害剤の有無にかかわらず（TCI; IE、TCS-TCIバックグラウンド治療）。ランダム化は、インタラクティブな応答技術を介して行われ、ベースライン疾患と症状の重症度によって層別化されました。研究スタッフと参加者は、調査中にマスクされ、結果評価者はデータベースロックまでマスクされました。ベースライン後の16週目のコプリマリーエンドポイントは、調査員のグローバル評価（IGA）の成功（ベースラインから2ポイント以上の改善を伴う0 [透明な皮膚]または1 [ほぼ透明な皮膚]のスコアと、湿疹領域の少なくとも75％の改善でした。ベースラインからの重大度インデックススコア（EASI-75応答）。アウトカム率は、ランダム化層のために調整されたCochran-Mantel-Haenszelテストを持つグループ間で比較されました。主要なセカンダリエンドポイントは、1、2、4、および16週目に少なくとも4ポイントのピークプリタス数値評価スケール（PP-NRS）スコア改善を持つ参加者の割合でした。4週目と16週目でPP-NRSスコア2未満。睡眠障害数値の数値評価スコアの改善16週目の少なくとも4ポイント。EASI-75応答と16週目の少なくとも4ポイントのPP-NRSスコアの改善。IGAの成功と16週目の少なくとも4ポイントのPP-NRSスコアの改善。有効性分析は、治療意図ベースで行われました。安全分析には、ネモリズマブまたはプラセボを1回投与したすべての参加者が含まれていました。両方の研究が完了しました（ClinicalTrials.gov：Arcadia 1、NCT03985943およびArcadia 2、NCT03989349）。 調査結果：2019年8月9日から2022年11月2日の間に、両方の試験で参加者が登録されました。1142はネモリズマブとTCS-TCI（アルカディア1の620および522）および586にプラセボとTCS-TCIに割り当てられました。（アルカディア1およびアルカディアの265で321）。Arcadia 1には、500人（53％）の男性参加者と441人（47％）の女性参加者が含まれ、Arcadia 2には381人（48％）の男性参加者と406人の女性参加者が含まれていました。平均年齢は、治療群全体で33・3（SD 15・6）年の35・2（17・0）年の範囲でした。どちらの試験でも、共同エンドポイントを満たしました。16週目に、ネモリズマブとTCS-TCI対プラセボとTCS-TCIを投与された参加者の大部分がIgAの成功を収めました（Arcadia 1：221 [36％] 321の620対79 [25％]、調整率のパーセント差11・5％[97・5％CI 4・7-18・3]、P = 0・0003;6-19・8]、p = 0・0006）およびEASI-75応答（Arcadia 1：270 [44％]対93 [29％]、調整された差異14・9％[7・8-22・0]、p <0・0001; Arcadia 2：220 [42％] vs 80 [30％]、12・5％[4・6-20・3]、p = 0・0006）。早くも16週目までに、かゆみの改善を含むすべての主要なセカンダリエンドポイントについて、ネモリズマブで大​​きな利点が観察されました。安全プロファイルは、ネモリズマブとTCS-TCIとプラセボとTCS-TCIの間で類似していました。安全セットでは、616人の参加者（アルカディア1）のうち306人（50％）と519人の参加者のうち215人（41％）（Arcadia 2）がネモリズマブとTCS-TCIに少なくとも1人の治療に及ぶ有害事象がありました（深刻な治療 -それぞれ6 [1％]と13 [3％]で緊急の有害事象。プラセボとTCS-TCIを投与された321（アルカディア1）と117（44％）の263（アルカディア2）のうち146（45％）と117（44％）は、少なくとも1つの治療に照らした有害事象でした（4つの4つの治療に発生した有害事象[それぞれ1％]および3 [1％]。おそらくネモリズマブに関連する10の深刻な治療に浸透した有害事象は、アルカディア2の5人（1％）の参加者で報告されました。死亡は発生しませんでした。 解釈：ネモリズマブとTCS-TCIは効果的であり、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を伴う成人および青年の炎症と青年期の統計的および臨床的に有意な改善を示しました。ネモリズマブは、承認された場合、現在の治療法の貴重な拡張を提供する可能性があります。 資金：ガルデマ。

BACKGROUND: Nemolizumab, an interleukin (IL)-31 receptor subunit α antagonist, inhibits the IL-31 pathway of itch and skin inflammation in atopic dermatitis. Two international phase 3 studies were done to assess the efficacy and safety of nemolizumab in atopic dermatitis. In this Article we report results for the 16-week initial treatment period of both trials. METHODS: ARCADIA 1 and ARCADIA 2 were identical 48-week randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials in adult and adolescent participants (aged ≥12 years) with moderate-to-severe atopic dermatitis, associated pruritus, and inadequate response to topical steroids. Participants were enrolled from 281 clinics, hospitals, and academic centres in 22 countries across both trials, and were randomly assigned (2:1) to receive nemolizumab 30 mg subcutaneously (baseline loading dose 60 mg) or matching placebo once every 4 weeks with background topical corticosteroids (TCS) with or without topical calcineurin inhibitors (TCI; ie, TCS-TCI background treatment). Randomisation was done via interactive response technology and stratified by baseline disease and pruritus severity. Study staff and participants were masked throughout the study, with outcome assessors masked until database lock. Coprimary endpoints at week 16 post-baseline were Investigator's Global Assessment (IGA) success (score of 0 [clear skin] or 1 [almost clear skin] with a ≥2-point improvement from baseline) and at least 75% improvement in Eczema Area and Severity Index score from baseline (EASI-75 response). Outcome rates were compared between groups with the Cochran-Mantel-Haenszel test adjusting for randomisation strata. The key secondary endpoints were the proportion of participants with Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) score improvement of at least 4 points at weeks 1, 2, 4, and 16; PP-NRS score below 2 at weeks 4 and 16; Sleep Disturbance Numerical Rating Scale score improvement of at least 4 points at week 16; EASI-75 response plus PP-NRS score improvement of at least 4 points at week 16; and IGA success plus PP-NRS score improvement of at least 4 points at week 16. Efficacy analyses were done on an intention-to-treat basis; safety analyses included all participants who received one dose of nemolizumab or placebo. Both studies are completed (ClinicalTrials.gov: ARCADIA 1, NCT03985943 and ARCADIA 2, NCT03989349). FINDINGS: Between Aug 9, 2019, and Nov 2, 2022, 1728 participants were enrolled across both trials: 1142 were allocated to nemolizumab plus TCS-TCI (620 in ARCADIA 1 and 522 in ARCADIA 2) and 586 to placebo plus TCS-TCI (321 in ARCADIA 1 and 265 in ARCADIA 2). ARCADIA 1 included 500 (53%) male participants and 441 (47%) female participants, and ARCADIA 2 included 381 (48%) male participants and 406 (52%) female participants. Mean age ranged from 33·3 (SD 15·6) years to 35·2 (17·0) years across the treatment groups. Both trials met the coprimary endpoints; at week 16, a greater proportion of participants receiving nemolizumab plus TCS-TCI versus placebo plus TCS-TCI had IGA success (ARCADIA 1: 221 [36%] of 620 vs 79 [25%] of 321, adjusted percentage difference 11·5% [97·5% CI 4·7-18·3], p=0·0003; ARCADIA 2: 197 [38%] of 522 vs 69 [26%] of 265, adjusted difference 12·2% [4·6-19·8], p=0·0006) and an EASI-75 response (ARCADIA 1: 270 [44%] vs 93 [29%], adjusted difference 14·9% [7·8-22·0], p<0·0001; ARCADIA 2: 220 [42%] vs 80 [30%], adjusted difference 12·5% [4·6-20·3], p=0·0006). Significant benefits were observed with nemolizumab for all key secondary endpoints including improvement in itch, as early as week 1, and sleep improvement by week 16. The safety profile was similar between nemolizumab plus TCS-TCI and placebo plus TCS-TCI. In the safety sets, 306 (50%) of 616 participants (ARCADIA 1) and 215 (41%) of 519 participants (ARCADIA 2) who received nemolizumab plus TCS-TCI had at least one treatment-emergent adverse event (serious treatment-emergent adverse events in six [1%] and 13 [3%], respectively); and 146 (45%) of 321 (ARCADIA 1) and 117 (44%) of 263 (ARCADIA 2) who received placebo plus TCS-TCI had at least one treatment-emergent adverse event (serious treatment-emergent adverse events in four [1%] and three [1%], respectively). Ten serious treatment-emergent adverse events possibly related to nemolizumab were reported in five (1%) participants in ARCADIA 2. No deaths occurred. INTERPRETATION: Nemolizumab plus TCS-TCI was efficacious and showed statistically and clinically significant improvements in inflammation and itch in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis. Nemolizumab might offer a valuable extension of current therapies if approved. FUNDING: Galderma.