モノベント分解器の合理的な設計のためのDCAF16ベースの共有ハンドル

単独の分子接着剤の分解による標的タンパク質分解は、タンパク質を引き起こす疾患を除去するための強力な治療法です。ただし、分子接着剤の劣化の合理的な設計は依然として困難です。この研究では、それぞれのターゲットの分解を誘導するために、さまざまなタンパク質標的リガンドの出口ベクトルに追加できる移植可能なリンカーのない共有結合ハンドルを特定しようとしました。BETファミリー阻害剤JQ1をテストベッドとして使用して、一連の共有結合JQ1アナログを合成およびスクリーニングし、細胞内のBRD4の強力かつ選択的分解をもたらすビニルスルホニルピペラジンハンドルを特定しました。化学体力プロファイリングを通じて、DCAF16は、BRD4の分子接着剤ベースの分解のために以前は共有結合されていたE3リガーゼ基質受容体のBRD4分解の原因となるE3リガーゼとして特定しました。興味深いことに、この共有ハンドルは、CDK4、アンドロゲン受容体、BTK、SMARCA2/4、およびBCR-ABL/C-ABLの分解を誘導するために、多くの異なるタンパク質クラスにまたがる多様なタンパク質標的リガンドに移植できることを実証しました。。私たちの研究では、DCAF16ベースの共有結合分解性およびリンカーレスの化学的ハンドルが明らかになり、タンパク質標的リガンドに取り付けて、いくつかの異なるクラスのタンパク質標的の分解を誘導します。

Targeted protein degradation with monovalent molecular glue degraders is a powerful therapeutic modality for eliminating disease causing proteins. However, rational design of molecular glue degraders remains challenging. In this study, we sought to identify a transplantable and linker-less covalent handle that could be appended onto the exit vector of various protein-targeting ligands to induce the degradation of their respective targets. Using the BET family inhibitor JQ1 as a testbed, we synthesized and screened a series of covalent JQ1 analogs and identified a vinylsulfonyl piperazine handle that led to the potent and selective degradation of BRD4 in cells. Through chemoproteomic profiling, we identified DCAF16 as the E3 ligase responsible for BRD4 degradation-an E3 ligase substrate receptor that has been previously covalently targeted for molecular glue-based degradation of BRD4. Interestingly, we demonstrated that this covalent handle can be transplanted across a diverse array of protein-targeting ligands spanning many different protein classes to induce the degradation of CDK4, the androgen receptor, BTK, SMARCA2/4, and BCR-ABL/c-ABL. Our study reveals a DCAF16-based covalent degradative and linker-less chemical handle that can be attached to protein-targeting ligands to induce the degradation of several different classes of protein targets.