ヒトアデノシンA3受容体の選択的アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックカルボニクロキサカルボキシマイドのヒット最適化

ヒトアデノシンA3受容体（HA3R）の拮抗作用には、潜在的な治療用途があります。K18およびK32の錬金術の相対結合自由エネルギー計算は、3-（2,6-ジクロロフェニル） - イソキサゾリル基とカルボニルオキシカルボキシマドアミド基の端に2ピリジニルと2-ピリジニルの組み合わせがHA3R親和性を改善することを示唆しています。合成された25の新しい類似体のうち、37と74はK18（およびK32）と比較してHA3R親和性が改善されました。これは、5ポジションで2-ピリジニルに臭素基を添加し、化合物39を生成することにより、さらに改善されました。39はHA3Rオルソステリックポケットの奥深くに挿入されているため、カルボニルオキシカルボキシマダミド部分の硬化の重要性を強調しています。MDシミュレーションでは、カルボニルオキシカルボキシマダミドの硬化の重要性が強調されていることを強調し、39の臭素がHA3Rオルソステリックポケットに深く挿入することを示唆しています。生体内評価を可能にする低毒性。したがって、39は、高親和性のHA3R拮抗薬としてさらなる発展の可能性があることを示唆しています。

Antagonism of the human adenosine A3 receptor (hA3R) has potential therapeutic application. Alchemical relative binding free energy calculations of K18 and K32 suggested that the combination of a 3-(2,6-dichlorophenyl)-isoxazolyl group with 2-pyridinyl at the ends of a carbonyloxycarboximidamide group should improve hA3R affinity. Of the 25 new analogues synthesized, 37 and 74 showed improved hA3R affinity compared to K18 (and K32). This was further improved through the addition of a bromine group to the 2-pyridinyl at the 5-position, generating compound 39. Alchemical relative binding free energy calculations, mutagenesis studies and MD simulations supported the compounds' binding pattern while suggesting that the bromine of 39 inserts deep into the hA3R orthosteric pocket, so highlighting the importance of rigidification of the carbonyloxycarboximidamide moiety. MD simulations highlighted the importance of rigidification of the carbonyloxycarboximidamide, while suggesting that the bromine of 39 inserts deep into the hA3R orthosteric pocket, which was supported through mutagenesis studies 39 also selectively antagonized endogenously expressed hA3R in nonsmall cell lung carcinoma cells, while pharmacokinetic studies indicated low toxicity enabling in vivo evaluation. We therefore suggest that 39 has potential for further development as a high-affinity hA3R antagonist.