真菌病原体Nakaseomyces glabratus（Candida glabrata）の獲得薬耐性と耐性関連変異の長期安定性

利用可能な抗真菌薬の限られた数と、薬物または多剤耐性を示す真菌分離株の増加は、深刻な医学的脅威をもたらします。Nakaseomyces glabratus（Candida glabrata）などのいくつかの酵母病原体は、遺伝子変異の獲得を通じて治療中に薬剤耐性を発達させる顕著な能力を示しています。ただし、この耐性と基礎となる変異が非選択的条件にあるどれほど安定しているかは、あまり特徴づけられていません。獲得された薬物耐性の安定性は、薬物耐性の発生の外観とspread延の理解と、それらと戦うための効率的な戦略を定義することに基本的な意味を持っています。ここで、in vitro進化アプローチを使用して、抗真菌性への曝露下で以前に獲得されていた耐性の表現型と耐性関連変異の最適な成長条件下での安定性を評価しました。我々の結果は、耐性表現型の顕著な安定性と、かなりの数の進化した集団における根本的な突然変異を明らかにしており、これは薬物選択的圧力がない場合に少なくとも2か月間表現型を保存しています。フルコナゾール耐性に対するアニドゥラファンギン耐性、および異数性と比較して耐性が強く点変異の安定性が高いことが観察されました。さらに、非選択的条件で以前に変化した耐性関連遺伝子の新規変異の蓄積を検出し、それが可能性のある代償的役割を示唆しています。我々は、特にアニドゥラファンギンに対する後天性耐性は長期にわたる表現型であり、これは薬物耐性臨床発生の持続と伝播に重要な意味を持つと結論付けています。

The limited number of available antifungal drugs and the increasing number of fungal isolates that show drug or multidrug resistance pose a serious medical threat. Several yeast pathogens, such as Nakaseomyces glabratus (Candida glabrata), show a remarkable ability to develop drug resistance during treatment through the acquisition of genetic mutations. However, how stable this resistance and the underlying mutations are in non-selective conditions remains poorly characterized. The stability of acquired drug resistance has fundamental implications for our understanding of the appearance and spread of drug-resistant outbreaks and for defining efficient strategies to combat them. Here, we used an in vitro evolution approach to assess the stability under optimal growth conditions of resistance phenotypes and resistance-associated mutations that were previously acquired under exposure to antifungals. Our results reveal a remarkable stability of the resistant phenotype and the underlying mutations in a significant number of evolved populations, which conserved their phenotype for at least two months in the absence of drug-selective pressure. We observed a higher stability of anidulafungin resistance over fluconazole resistance, and of resistance-conferring point mutations as compared with aneuploidies. In addition, we detected accumulation of novel mutations in previously altered resistance-associated genes in non-selective conditions, which suggest a possible compensatory role. We conclude that acquired resistance, particularly to anidulafungin, is a long-lasting phenotype, which has important implications for the persistence and propagation of drug-resistant clinical outbreaks.