ゾリフロダシンとNeisseria goNorrhoeaeジャイラーゼとトポイソメラーゼIVとの相互作用：細胞ターゲティングの酵素学的基礎

ジャイラーゼとトポイソメラーゼIVは、フルオロキノロンの細胞標的であり、幅広いヒト感染症の治療に使用される抗菌剤の非常に重要なクラスです。残念ながら、フルオロキノロンの臨床効果は、標的媒介耐性の出現によって削減されています。これは、性感染症go病の原因となる病原体であるNeisseria gonorrhoeaeに特に当てはまります。新しいクラスの抗菌薬であるスピロピリミジントリオン（SPTS）は、成長する抗菌性耐性危機と闘うために開発されました。ゾリフロダシンは最も臨床的に進行したSPTであり、ヒト試験では合併症のない泌尿生殖器go病に対する有効性を示しています。フルオロキノロンと同様に、N。goNorrhoeaeのゾリフロダシンの主要な標的はジャイラーゼであり、トポイソメラーゼIVは二次標的です。不均衡なジャイラーゼ/トポイソメラーゼIVターゲティングにより、フルオロキノロン耐性菌の進化が促進されたため、N。goNorrhoeaeのゾリフロダシンの微分ターゲティングの根本的な基礎を理解することが重要です。したがって、N。goNorrhoeaeGyraseおよびトポイソメラーゼIVの触媒およびDNA切断活性に対するこのSPTの効果を評価しました。調べたすべての反応において、ゾリフロダシンはトポイソメラーゼIVよりもジラーゼに対してより高い効力を示しました。さらに、ゾリフロダシンはより多くのDNA切断を生成し、より安定した酵素切断DNA-SPT複合体をジラーゼと形成しました。SPTはまた、トポイソメラーゼIVよりもフルオロキノロン耐性ジャイラーゼに対するより高い活性を維持しました。最後に、ゾリフロダシンと比較すると、新規SPT H3D-005722は、N。gonorrhoeae、大腸菌、およびbacillus anthracisのジャイラーゼとトポイソメラーゼIVとよりバランスの取れた二本鎖DNA切断を誘発しました。この発見は、SPTクラスのさらなる発達が、臨床的に重要な細菌感染に対するよりバランスのとれたターゲティングを伴う化合物を生成できることを示唆しています。

Gyrase and topoisomerase IV are the cellular targets for fluoroquinolones, a critically important class of antibacterial agents used to treat a broad spectrum of human infections. Unfortunately, the clinical efficacy of the fluoroquinolones has been curtailed by the emergence of target-mediated resistance. This is especially true for Neisseria gonorrhoeae, the causative pathogen of the sexually transmitted infection gonorrhea. Spiropyrimidinetriones (SPTs), a new class of antibacterials, were developed to combat the growing antibacterial resistance crisis. Zoliflodacin is the most clinically advanced SPT and displays efficacy against uncomplicated urogenital gonorrhea in human trials. Like fluoroquinolones, the primary target of zoliflodacin in N. gonorrhoeae is gyrase, and topoisomerase IV is a secondary target. Because unbalanced gyrase/topoisomerase IV targeting has facilitated the evolution of fluoroquinolone-resistant bacteria, it is important to understand the underlying basis for the differential targeting of zoliflodacin in N. gonorrhoeae. Therefore, we assessed the effects of this SPT on the catalytic and DNA cleavage activities of N. gonorrhoeae gyrase and topoisomerase IV. In all reactions examined, zoliflodacin displayed higher potency against gyrase than topoisomerase IV. Moreover, zoliflodacin generated more DNA cleavage and formed more stable enzyme-cleaved DNA-SPT complexes with gyrase. The SPT also maintained higher activity against fluoroquinolone-resistant gyrase than topoisomerase IV. Finally, when compared to zoliflodacin, the novel SPT H3D-005722 induced more balanced double-stranded DNA cleavage with gyrase and topoisomerase IV from N. gonorrhoeae, Escherichia coli, and Bacillus anthracis. This finding suggests that further development of the SPT class could yield compounds with a more balanced targeting against clinically important bacterial infections.