新規分子サブタイプを決定し、膠芽腫におけるベバシズマブの免疫療法に対する反応と効果を予測するためのゲノミクスとプロテオミクス

膠芽腫（GBM）は、現在の治療法では完全に治癒できない非常に攻撃的で浸潤性悪性腫瘍であり、したがって、パーソナライズされた精密療法の治療反応を予測するために、より正確な分子サブタイプシグネチャが必要です。がんゲノムアトラス（TCGA）からのGBMサンプルの発現サブタイプは、BayesNMを使用して同定され、GBMの既存の分子サブタイプと比較されました。サブタイプの生物学的特徴は、単一サンプル遺伝子セット濃縮分析によって決定されました。GBMサンプルからのゲノムデータとプロテオームデータを組み合わせて、癌分析における重要な標的のゲノム識別を使用して、再発性体のコピー数変化現象を伴う遺伝子をスクリーニングしました。サブタイプの免疫環境は、免疫分子の発現と免疫細胞の浸潤を評価することにより比較されました。免疫療法に適応した分子サブタイプは、腫瘍免疫機能障害と除外（TIDE）スコアに基づいて特定されました。最後に、TCGA-GBMおよびRPPAのS2、S3、およびS4の式プロファイルで、最小絶対収縮および選択演算子（Lasso）ロジスティック回帰を実行して、それぞれの対応する最適な予測モデルを決定しました。4つの新しい分子サブタイプが分類されました。具体的には、S1は低増殖プロファイルを示しました。S2は、高増殖、IDH1突然変異、TP53変異および欠失のプロファイルを示しました。S3は、高い免疫スコア、自然免疫、適応免疫浸潤スコアによって特徴付けられ、最低の潮位スコアがあり、免疫療法の恩恵を受ける可能性が最も高かった。S4は、高増殖、EGFR増幅、および高タンパク質の存在量によって特徴付けられ、ベバシズマブに最も適したサブタイプでした。ラッソ分析により、S2の13の遺伝子で構成される最良の予測モデルが96.7％の精度で構成され、86.7％の精度でS3の17の遺伝子で構成される予測モデルを構築し、S4の最良の予測モデルの成分として14の遺伝子をスクリーニングしました。精度は93％です。結論として、私たちの研究はGBMの再現性と堅牢な分子サブタイプを分類し、これらの発見は免疫療法に反応する患者の特定に寄与し、それによってGBM予後を改善する可能性があります。

Glioblastoma (GBM) is a highly aggressive, infiltrative malignancy that cannot be completely cured by current treatment modalities, and therefore requires more precise molecular subtype signatures to predict treatment response for personalized precision therapy. Expression subtypes of GBM samples from the Cancer Genome Atlas (TCGA) were identified using BayesNM and compared with existing molecular subtypes of GBM. Biological features of the subtypes were determined by single-sample gene set enrichment analysis. Genomic and proteomic data from GBM samples were combined and Genomic Identification of Significant Targets in Cancer analysis was used to screen genes with recurrent somatic copy-number alterations phenomenon. The immune environment among subtypes was compared by assessing the expression of immune molecules and the infiltration of immune cells. Molecular subtypes adapted to immunotherapy were identified based on Tumor Immune Dysfunction and Exclusion (TIDE) score. Finally, least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) logistic regression was performed on the expression profiles of S2, S3 and S4 in TCGA-GBM and RPPA to determine the respective corresponding best predictive model. Four novel molecular subtypes were classified. Specifically, S1 exhibited a low proliferative profile; S2 exhibited the profile of high proliferation, IDH1 mutation, TP53 mutation and deletion; S3 was characterized by high immune scores, innate immunity and adaptive immune infiltration scores, with the lowest TIDE score and was most likely to benefit from immunotherapy; S4 was characterized by high proliferation, EGFR amplification, and high protein abundance, and was the most suitable subtype for bevacizumab. LASSO analysis constructed the best prediction model composed of 13 genes in S2 with an accuracy of 96.7%, and the prediction model consisting of 17 genes in S3 with an accuracy of 86.7%, and screened 14 genes as components of the best prediction model in S4 with an accuracy of 93%. To conclude, our study classified reproducible and robust molecular subtypes of GBM, and these findings might contribute to the identification of patients responding to immunotherapy, thereby improving GBM prognosis.