複製フォーク反転のメカニズムと調節

DNA複製は、細胞分裂サイクルごとにヒトゲノムごとにほんの一握りの変異のみの推定値で非常に正確です。DNA病変、転写複製の競合、および複製機械に対するその他の障害によって引き起こされる複製ストレスは、エラーを最小限に抑え、DNA合成の完了を最大化する方法で効率的に克服する必要があります。複製フォーク反転は、細胞が複製ストレスに耐えるのに役立つ1つのメカニズムです。このプロセスには、親のテンプレートDNA鎖の再測定と、初期の生成DNAデュプレックスの生成が含まれます。DNAの修復またはテンプレートの切り替えを促進することにより、フォークの逆転は有益ですが、ゲノムの安定性を維持するために適切なコンテキストに限定する必要があります。このプロセスには、Smarcal1、Zranb3、HLTF、ヘリカーゼFBH1などのATP依存性DNAトランスロカーゼなど、多くの酵素が関与しています。さらに、Rad51リコンビナーゼが必要です。また、多くの追加要因と規制活動は、望ましくない結果をもたらす代わりに逆転が有益であることを保証するために行動します。最後に、反転したフォークも安定化する必要があり、DNA合成を完了するために再起動する必要があります。フォークの逆転の破壊または規制緩和は、さまざまなヒト疾患を引き起こします。このレビューでは、規制の反転および重要なメカニズムの最新モデルについて説明します。

DNA replication is remarkably accurate with estimates of only a handful of mutations per human genome per cell division cycle. Replication stress caused by DNA lesions, transcription-replication conflicts, and other obstacles to the replication machinery must be efficiently overcome in ways that minimize errors and maximize completion of DNA synthesis. Replication fork reversal is one mechanism that helps cells tolerate replication stress. This process involves reannealing of parental template DNA strands and generation of a nascent-nascent DNA duplex. While fork reversal may be beneficial by facilitating DNA repair or template switching, it must be confined to the appropriate contexts to preserve genome stability. Many enzymes have been implicated in this process including ATP-dependent DNA translocases like SMARCAL1, ZRANB3, HLTF, and the helicase FBH1. In addition, the RAD51 recombinase is required. Many additional factors and regulatory activities also act to ensure reversal is beneficial instead of yielding undesirable outcomes. Finally, reversed forks must also be stabilized and often need to be restarted to complete DNA synthesis. Disruption or deregulation of fork reversal causes a variety of human diseases. In this review we will describe the latest models for reversal and key mechanisms of regulation.