ERβは、アルツハイマー病のAPP-NL-G-Fマウスモデルで性特異的保護を媒介します

神経保護エストロゲンの閉経期の喪失は、アルツハイマー病（AD）の性差に寄与すると考えられています。エストロゲン受容体ベータ（ERβ）の活性化は、ERα活性化の負の全身効果を回避するため、臨床的に関連する可能性があります。しかし、ADのERβを介した神経保護を調査した研究はほとんどなく、ADの性差への貢献に関する情報は存在しません。本研究では、アミロイドーシスの臨床的に関連するAPP NL-G-FノックインマウスモデルにおけるAD病理学に対する性別特異的保護の媒介におけるERβの役割を明確に調査しました。選択的ERβアゴニストLY5307で雄および雌のAPP NL-G-Fマウスを治療し、女性のサブセットを治療前に卵巣摘出しました。記憶性能を評価し、一連の生化学的アッセイを使用して、アミロイドの病理と神経炎症を評価しました。雄および雌の野生型およびERβノックアウトマウスの原発性ミクログリア培養を使用して、ミクログリアの活性化と食作用に対するERβの影響を評価しました。ERβの活性化は、男性と女性のAPP NL-G-Fマウスのアミロイドの病理と認知機能の低下から保護することがわかります。卵巣切除術は、皮質の可溶性アミロイドベータ（Aβ）と海馬の不溶性Aβを増加させましたが、それ以外の場合は病理への影響が限られていました。さらに、ERβはアプリの処理を変更せず、少なくとも部分的にはミクログリアを介して性別特有の方法で媒介されるアミロイドを除去することにより、その保護を及ぼします。組み合わせると、ERβがADの病理を男性と女性で保護し、ADとの闘いにおけるERβの再評価を保証することを実証することにより、ADの性差を新たに理解します。

Menopausal loss of neuroprotective estrogen is thought to contribute to the sex differences in Alzheimer's disease (AD). Activation of estrogen receptor beta (ERβ) can be clinically relevant since it avoids the negative systemic effects of ERα activation. However, very few studies have explored ERβ-mediated neuroprotection in AD, and no information on its contribution to the sex differences in AD exists. In the present study we specifically explored the role of ERβ in mediating sex-specific protection against AD pathology in the clinically relevant App NL-G-F knock-in mouse model of amyloidosis, and if surgical menopause (ovariectomy) modulates pathology in this model. We treated male and female App NL-G-F mice with the selective ERβ agonist LY500307 and subset of the females was ovariectomized prior to treatment. Memory performance was assessed and a battery of biochemical assays were used to evaluate amyloid pathology and neuroinflammation. Primary microglial cultures from male and female wild-type and ERβ-knockout mice were used to assess ERβ's effect on microglial activation and phagocytosis. We find that ERβ activation protects against amyloid pathology and cognitive decline in male and female App NL-G-F mice. Ovariectomy increased soluble amyloid beta (Aβ) in cortex and insoluble Aβ in hippocampus, but had otherwise limited effects on pathology. We further identify that ERβ does not alter APP processing, but rather exerts its protection through amyloid scavenging that at least in part is mediated via microglia in a sex-specific manner. Combined, we provide new understanding to the sex differences in AD by demonstrating that ERβ protects against AD pathology differently in males and females, warranting reassessment of ERβ in combating AD.