SCA1のマルチモーダル、縦断的プロファイリングは、疾患の重症度と進行の予測因子を識別します

目的：紡績脳腹ア型運動失調症1型（SCA1）は、まれな常染色体優性神経変性疾患です。介入試験のサンプルサイズを削減し、疾患の進行をより速くする予測因子の識別を減らすために、疾患の重症度の変化を検出するために敏感な客観的な代理マーカーは、そのような試験での患者の選択、濃縮、または層別化を促進します。 方法：34人の運動性SCA1個人と21人の健康なコントロールで、前向き1年間の縦断的なマルチモーダル研究を実施しました。ベースラインおよび1年後に、患者が報告した結果、生化学的および磁気共鳴（MR）バイオマーカーを収集しました。1年の進行を決定し、1年の疾患進行に関するいくつかのベースラインマーカーの潜在的な予測値を評価しました。 結果：ベースラインでは、池の複数の構造的および分光MRマーカー、およびセレベラムのSCA1を健康なコントロールと区別し、疾患の重症度と相関させました。血漿および脳脊髄液（CSF）ニューロフィラメント光（NFL）鎖およびCSFグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）がSCA1で上昇しました。縦方向の分析では、脳幹と橋の総体積の変化、非触軸徴候（INAS）カウントの在庫、およびSCA機能指数（SCAFI）は、運動失調（SARA）の評価と評価のスケールと比較してより大きな応答性を示しました。疾患期間が長く、非拡張CAG反復長さが長くなり、SCA1群で1年後にSARAの増加が速くなると疾患の負担が高くなりました。同様に、小脳白質における低レベルのn-アセチルアスパラギン酸およびグルタミン酸のレベルは、より速いSARAの増加と関連していました。 解釈：我々の結果は、SCA1における疾患進行の最も敏感な尺度の選択を導き、臨床試験の設計を通知できる加速進行に関連する特徴を特定しました。Ann Neurol 2024。

OBJECTIVES: Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) is a rare autosomal dominant neurodegenerative disease. Objective surrogate markers sensitive to detect changes in disease severity are needed to reduce sample sizes in interventional trials and identification of predictors of faster disease progression would facilitate patient selection, enrichment, or stratification in such trials. METHODS: We performed a prospective 1-year longitudinal, multimodal study in 34 ataxic SCA1 individuals and 21 healthy controls. We collected clinical, patient-reported outcomes, biochemical and magnetic resonance (MR) biomarkers at baseline and after 1 year. We determined 1-year progression and evaluated the potential predictive value of several baseline markers on 1-year disease progression. RESULTS: At baseline, multiple structural and spectroscopic MR markers in pons and cerebellum differentiated SCA1 from healthy controls and correlated with disease severity. Plasma and cerebrospinal fluid (CSF) neurofilament light (NfL) chain and CSF glial fibrillary acidic protein (GFAP) were elevated in SCA1. In longitudinal analysis, total brainstem and pontine volume change, inventory of non-ataxia signs (INAS) count, and SCA functional index (SCAFI) showed larger responsiveness compared to the Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA). Longer disease duration, longer non-expanded CAG repeat length, and higher disease burden were associated with faster SARA increase after 1-year in the SCA1 group. Similarly, lower baseline brainstem, pontine, and cerebellar volumes, as well as lower levels of N-acetylaspartate and glutamate in the cerebellar white matter, were also associated with faster SARA increase. INTERPRETATION: Our results guide the selection of the most sensitive measures of disease progression in SCA1 and have identified features associated with accelerated progression that could inform the design of clinical trials. ANN NEUROL 2024.