PD-L1安定性のP16依存性の増加は、老化細胞の免疫サーベイルを調節する

老化細胞の蓄積は老化および加齢に関連した疾患を促進しますが、老化細胞が免疫クリアランスを回避し、組織に蓄積するために使用する分子メカニズムは解明されていません。ここでは、P16陽性の老化細胞が免疫チェックポイントタンパク質プログラムデスリガンド1（PD-L1）を上方制御して、老化および慢性炎症に蓄積することを報告します。細胞周期キナーゼCDK4/6のP16を介した阻害は、そのユビキチン依存性分解のダウンレギュレーションを介して老化細胞のPD-L1安定性を誘導することを示しています。P16発現老化肺胞マクロファージは、PD-L1を高めて、老化細胞の負担の増加に寄与する免疫抑制環境を促進します。エフェクター細胞にFCγ受容体を誘導する抗PD-L1抗体を活性化する治療は、PD-L1およびP16陽性細胞の除去につながります。我々の研究は、老化細胞におけるPD-L1タンパク質の安定性のp16依存性調節の分子メカニズムを明らかにし、PD-L1を標的とする可能性を明らかにし、老化細胞の免疫監視を改善し、老化関連の炎症を改善します。

The accumulation of senescent cells promotes ageing and age-related diseases, but molecular mechanisms that senescent cells use to evade immune clearance and accumulate in tissues remain to be elucidated. Here we report that p16-positive senescent cells upregulate the immune checkpoint protein programmed death-ligand 1 (PD-L1) to accumulate in ageing and chronic inflammation. We show that p16-mediated inhibition of cell cycle kinases CDK4/6 induces PD-L1 stability in senescent cells via downregulation of its ubiquitin-dependent degradation. p16-expressing senescent alveolar macrophages elevate PD-L1 to promote an immunosuppressive environment that can contribute to an increased burden of senescent cells. Treatment with activating anti-PD-L1 antibodies engaging Fcγ receptors on effector cells leads to the elimination of PD-L1 and p16-positive cells. Our study uncovers a molecular mechanism of p16-dependent regulation of PD-L1 protein stability in senescent cells and reveals the potential of targeting PD-L1 to improve immunosurveillance of senescent cells and ameliorate senescence-associated inflammation.