転写因子IKZF1はFOXP3と関連してTREG細胞の遺伝子発現を抑制し、自己免疫と抗腫瘍免疫を制限する

調節T（TREG）細胞のマスター転写因子であるフォークヘッドボックスタンパク質P3（FOXP3）は、活性化または抑制のために特定の遺伝子を標的とすることによりTreg細胞機能を制御しますが、異なる条件下でこの活性化または抑制を媒介する特定のメカニズムは不明のままです。IKZF1は、そのエクソン5（IKE5）を介してFOXP3と関連しており、IKE5欠損TREG細胞は、IFNGを含むT細胞受容体刺激によりFOXP3によって抑制される遺伝子を高く発現することがわかりました。TREG特異的IKE5消去により、インターフェロン-γ（IFN-γ）の過剰生産が発生し、FOXP3発現を不安定にし、TREG抑制機能を損ない、全身性自己免疫疾患と強い抗腫瘍免疫を引き起こしました。IKZF1およびIKZF3を分解するポマリドマイドは、ヒトTreg細胞でIFN-γ過剰生産を誘導しました。機械的には、FOXP3-IKZF1-IKZF3複合体は、クロマチンリモデリングを介して標的遺伝子遺伝子座への結合のために、P300などのエピジェネティックな共活動因子と競合しました。したがって、FOXP3とのIKZF1の関連は、FOXP3の遺伝子再現機能に不可欠であり、自己免疫疾患と癌の治療に活用される可能性があります。

The master transcription factor of regulatory T (Treg) cells, forkhead box protein P3 (Foxp3), controls Treg cell function by targeting certain genes for activation or repression, but the specific mechanisms by which it mediates this activation or repression under different conditions remain unclear. We found that Ikzf1 associates with Foxp3 via its exon 5 (IkE5) and that IkE5-deficient Treg cells highly expressed genes that would otherwise be repressed by Foxp3 upon T cell receptor stimulation, including Ifng. Treg-specific IkE5-deletion caused interferon-γ (IFN-γ) overproduction, which destabilized Foxp3 expression and impaired Treg suppressive function, leading to systemic autoimmune disease and strong anti-tumor immunity. Pomalidomide, which degrades IKZF1 and IKZF3, induced IFN-γ overproduction in human Treg cells. Mechanistically, the Foxp3-Ikzf1-Ikzf3 complex competed with epigenetic co-activators, such as p300, for binding to target gene loci via chromatin remodeling. Therefore, the Ikzf1 association with Foxp3 is essential for the gene-repressive function of Foxp3 and could be exploited to treat autoimmune disease and cancer.