癌療法におけるCD47-シグナル調節タンパク質α軸の標的破壊のためのデュアルアクションタンパク質siRNAコンジュゲート

脂質ナノ粒子とN-アセチルガラクトサミンを使用した肝疾患のRNA干渉（RNAI）療法の一連の成功は、RNA治療の現在の時代を告げました。ただし、RNAiを肝細胞の快適ゾーンから外すためには、代替配信戦略が必要です。ここでは、固形腫瘍における抗菌細胞CD47/SIRPα軸を選択的かつ持続的に破壊するSIRPαIGV/抗CD47 siRNA（VS-SICD47）コンジュゲートを報告します。SIRPαIGVドメインタンパク質をSIRNAに結合することにより、CD47を介した赤血球ピギーバックを介して腫瘍ダッシュが可能になり、主に癌細胞上のCD47と食細胞上のSIRPαの間の物理的相互作用がブロックされます。癌細胞内のVS-SICD47コンジュゲートの内在化後、分離した自立型抗CD47 siRNAは、その後RNAiメカニズムを介してCD47を攻撃しました。VS-SICD47コンジュゲートのデュアルアクションアプローチは、「私を食べない」障壁を効果的に克服し、食細胞を介した腫瘍破壊を刺激し、非常に選択的で強力なCD47ブロッキング免疫療法を実証します。この送達戦略は、標的抑制の二重モードでIGVドメインタンパク質-siRNAコンジュゲートを採用しており、肝細胞を超えてRNAiアプリケーションを拡大し、固形腫瘍のRNAiベースの癌免疫療法を進めることを約束します。

A series of successes in RNA interference (RNAi) therapies for liver diseases using lipid nanoparticles and N-acetylgalactosamine have heralded a current era of RNA therapeutics. However, alternative delivery strategies are required to take RNAi out of the comfort zone of hepatocytes. Here we report SIRPα IgV/anti-CD47 siRNA (vS-siCD47) conjugates that selectively and persistently disrupt the antiphagocytic CD47/SIRPα axis in solid tumors. Conjugation of the SIRPα IgV domain protein to siRNAs enables tumor dash through CD47-mediated erythrocyte piggyback, primarily blocking the physical interaction between CD47 on cancer cells and SIRPα on phagocytes. After internalization of the vS-siCD47 conjugates within cancer cells, the detached free-standing anti-CD47 siRNAs subsequently attack CD47 through the RNAi mechanism. The dual-action approach of the vS-siCD47 conjugate effectively overcomes the "don't eat me" barrier and stimulates phagocyte-mediated tumor destruction, demonstrating a highly selective and potent CD47-blocking immunotherapy. This delivery strategy, employing IgV domain protein-siRNA conjugates with a dual mode of target suppression, holds promise for expanding RNAi applications beyond hepatocytes and advancing RNAi-based cancer immunotherapies for solid tumors.