アクリルアミドが標的を絞った共有結合阻害のために代理として2スルホニルピリミジン弾頭を探索する：BTKストーリー

システインを指示する標的共有結合阻害剤（TCIS）は、歴史的に電気症の「弾頭」の狭いセットに依存してきました。Michael AcceptorsはTCI設計戦略の最前線に残っていますが、生理学的条件下ではさまざまな安定性と選択性を示します。ここでは、2-スルホニルピリミジンモチーフが、ブルートンのチロシンキナーゼの阻害のために、イブルチニブのアクリルアミド弾頭に効果的な代替品であることを示しています。いくつかの反復では、イブルチニブと同等のナノモル濃度が低いin vitroとセルラの両方でBTKを阻害する新しい誘導体を発見しました。いくつかの誘導体は、135のチロシンキナーゼにわたって、良好な血漿安定性を示し、in vitroでのオフターゲット結合を減少させました。よく研究されたキナーゼ/TCIシステムに関するこの概念実証研究は、2-スルホニルピリミジン基を有用なアクリルアミド補充として強調しています。将来的には、構造的に関連するタンパク質ファミリー全体で改善された薬理学と選択性プロファイルを使用して、TCIを開発するためのより広い可能性を調査することは興味深いでしょう。

Targeted covalent inhibitors (TCIs) directing cysteine have historically relied on a narrow set of electrophilic "warheads". While Michael acceptors remain at the forefront of TCI design strategies, they show variable stability and selectivity under physiological conditions. Here, we show that the 2-sulfonylpyrimidine motif is an effective replacement for the acrylamide warhead of Ibrutinib, for the inhibition of Bruton's tyrosine kinase. In a few iterations, we discovered new derivatives, which inhibit BTK both in vitro and in cellulo at low nanomolar concentrations, on par with Ibrutinib. Several derivatives also displayed good plasma stability and reduced off-target binding in vitro across 135 tyrosine kinases. This proof-of-concept study on a well-studied kinase/TCI system highlights the 2-sulfonylpyrimidine group as a useful acrylamide replacement. In the future, it will be interesting to investigate its wider potential for developing TCIs with improved pharmacologies and selectivity profiles across structurally related protein families.