フルオキセチンの抗うつ薬作用は、TRKB依存性経路を介した皮質GABA作動性ニューロンにおけるDLX5/6の阻害を伴います。

大うつ病（MDD）は、あらゆる年齢の人々に影響を与える複雑で壊滅的な病気です。現在の医療行為における抗うつ薬の大規模な使用にもかかわらず、それらの作用メカニズムもMDDの病因も完全に理解されていません。実験的証拠は、MDDの病因におけるパルブミン陽性GABA作動性ニューロン（PV神経）の関与を支持しています。DLX5およびDLX6（DLX5/6）は、皮質GABA作動性分化と機能に関与する2つのホメオドメイン転写因子をコードします。マウスでは、これらの遺伝子の発現レベルは、PV神経の皮質密度と不安のような行動と相関しています。同じゲノム領域は、統合失調症およびASDでダウンレギュレートされたGABA作動性調節モジュールに関与しているLNCRNA DLX6-AS1を生成します。ここでは、成体マウスの脳におけるDLX5/6の発現レベルが、抑うつ様行動を測定するために使用される強制水泳テストの不動時間と相関していることを示します。抗うつ剤フルオキセチン（FLX）の正常マウスへの投与は、24時間以内に、TRKB-CREB経路の活性化を介した大脳皮質におけるDLX5、DLX6およびDLX6-AS1発現の急速かつ安定した減少を誘導することを示しています。実験的なDLX5の過剰発現は、FLX治療によって誘発される抗うつ薬効果に対抗します。我々の発見は、FLX投与の短期的な影響の1つは、GABA作動性ニューロンにおけるDLX5/6発現の減少であることを示しています。これは、PV発現と行動プロファイルに直接的な結果をもたらします。DLX5/6調節ネットワークのバリエーションは、うつ病の素因と抗うつ薬治療に対する患者の反応の変動性に関係する可能性があります。

Major depressive disorder (MDD) is a complex and devastating illness that affects people of all ages. Despite the large use of antidepressants in current medical practice, neither their mechanisms of action nor the aetiology of MDD are completely understood. Experimental evidence supports the involvement of Parvalbumin-positive GABAergic neurons (PV-neurons) in the pathogenesis of MDD. DLX5 and DLX6 (DLX5/6) encode two homeodomain transcription factors involved in cortical GABAergic differentiation and function. In the mouse, the level of expression of these genes is correlated with the cortical density of PV-neurons and with anxiety-like behaviours. The same genomic region generates the lncRNA DLX6-AS1, which, in humans, participates in the GABAergic regulatory module downregulated in schizophrenia and ASD. Here, we show that the expression levels of Dlx5/6 in the adult mouse brain are correlated with the immobility time in the forced swim test, which is used to measure depressive-like behaviours. We show that the administration of the antidepressant fluoxetine (Flx) to normal mice induces, within 24 h, a rapid and stable reduction in Dlx5, Dlx6 and Dlx6-AS1 expression in the cerebral cortex through the activation of the TrkB-CREB pathway. Experimental Dlx5 overexpression counteracts the antidepressant effects induced by Flx treatment. Our findings show that one of the short-term effects of Flx administration is the reduction in Dlx5/6 expression in GABAergic neurons, which, in turn, has direct consequences on PV expression and on behavioural profiles. Variants in the DLX5/6 regulatory network could be implicated in the predisposition to depression and in the variability of patients' response to antidepressant treatment.